發(fā)布日期：2017-05-19
根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的定義，醫(yī)療器械 （Medical devices）是指單獨(dú)或者組合使用于人體的儀器、設(shè)備、器具、材料或者其他物品，包括所需的軟件。塑料作為一種高分子材料，具有成本低廉、加工簡(jiǎn)單、韌性好、化學(xué)惰性高和生物安全性高等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在被廣泛應(yīng) 用于醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域。
醫(yī)療器械中常用的塑料包括聚氯乙烯（Polyvinylchloride，PVC）、聚乙烯 （Polyethylene，PE）、聚苯乙烯（Polystyrene,PS）、聚碳酸酯 （Polycarbonate，PC）等。醫(yī)用塑料用于制造人工臟器或 輸血袋、輸液袋等醫(yī)療器械，由于要與人體、血液或藥液接觸，要求塑料材料中的組分不能析出進(jìn)入藥液或人體，不會(huì)引起組織器官的毒性和損傷，對(duì)人體是無毒無害的。因此，醫(yī)用塑料應(yīng)具有化學(xué)穩(wěn)定性和生物安全性。醫(yī)用塑料的使用直接關(guān)系到人的健康和生命，因此對(duì)于其生物安全性的評(píng)估尤為重要。
目前，有約 1/3 的醫(yī)療器械由PVC 材料制成。PVC 類材料在醫(yī)療器械中應(yīng)用廣泛，最主要原因是具有柔軟性和易彎曲性等良好的物理性質(zhì)。此外，這類材料與靜脈注射液和血液之間具有良好的相容性。常見的 PVC 類產(chǎn)品中都含有增塑劑，如鄰苯二甲酸二乙酯等。
增塑劑（Plasticizer）是一種被添加到塑料專用料中，用以改進(jìn)其柔軟性、延伸性和加工性的物質(zhì)。這種增塑劑與 PVC 的結(jié)合不是一種化學(xué)過程，而是物理過程。因此，會(huì)隨著時(shí)間的增長(zhǎng)而緩慢逸出，進(jìn)入到與之接觸的介質(zhì)中。到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn) PVC 醫(yī)療器械本身對(duì)人體產(chǎn)生危害的明顯證據(jù)。但是，由于患者暴露于增塑劑的情況可能性很高；因此，人們對(duì)增塑劑的生物安全性評(píng)估頗為關(guān)注。
欲評(píng)價(jià)增塑劑的安全性，首先我們要對(duì)其種類、性質(zhì)、實(shí)際應(yīng)用即暴露方式進(jìn)行了解。
1 增塑劑的種類
國(guó)內(nèi)外常用的醫(yī)用增塑劑如下：
（1）鄰苯二甲酸二辛酯（Diethylhexylphthalate,DEHP）： DEHP 是最常用的醫(yī)用增塑劑，廣泛應(yīng)用于醫(yī)用透明顆粒、軟管顆粒的制作。DEHP 在一定的媒介接觸條件下發(fā)生浸出現(xiàn)象，它水溶性不佳，易溶于血漿、唾液等有機(jī) 劑，有一定的肝臟毒性和生殖毒性。
（2）鄰苯二甲酸二異壬酯（Diisononylphthalate,DINP）： DINP 現(xiàn)主要用于醫(yī)療管制設(shè)備中的增塑劑，在蒸汽消毒方面比 DEHP 更理想，且毒性較小，常用于醫(yī)用 PVC 手套。
（3）己二酸二辛酯（Diethylhydroxylamine，DEHA）:DEHA 是一種用在貯存冷凍藥液的材料中的增塑劑，與 DEHP 相比，毒性小，與 PVC 的相容性稍遜一籌，加工處理方面略更復(fù)雜。
（4）偏苯三甲酸三異辛酯（Trioctyltrimellitate,TOTM）： TOTM 主要用于血液和袋裝輸液裝置，但在低溫條件下柔韌性不及 DEHP。TOTM 分子量較高，遷移率較低。
（5）ATBC 類產(chǎn)品（如 ATBC- 乙酰檸檬酸三丁酯， BHTC- 丁酰檸檬酸三正己酯）：ATBC 類增塑劑增塑性 能優(yōu)良；不溶于水；耐水性好，沸水中也不易水解；與 PVC 相容性好且無毒。
（6）環(huán)己烷1， 2- 二甲酸二異壬基酯（HexamollDiisononylhexahydrophthalate, Hexamoll DINCH）：它是 DINP 相應(yīng)的氫化產(chǎn)物，無生殖毒性，不引起過氧化酶體增殖，遷移性小，與PVC相容性良好。醫(yī)療用品中敏感軟質(zhì)PVC 產(chǎn)品的第一選擇，用于生產(chǎn)醫(yī)用營(yíng)養(yǎng)供給管、粘性薄膜。但 Hexamoll DINCH 價(jià)格略高，在我國(guó)銷售量小。
（7）環(huán)氧大豆油（Epoxidizedsoybean oil，ESO）：環(huán)氧增塑劑 ESO 適用于一次性輸液導(dǎo)管、醫(yī)用手套和血漿袋等 PVC 制品，添加了 ESO 的血袋能夠更好地在低溫保存血液。ESO 增塑性能好，揮發(fā)和遷移少、光熱穩(wěn)定性優(yōu)良、耐水油抽出且毒性低。
（8）二甘醇二苯甲酸辛酯（3- ethoxy- N,N- diethyl4- hydroxybenzamide,DEHB）：DEHB揮發(fā)性低、不易氧化、 滲出性低、耐水抽出、 與 PVC 相容性好，是一種無毒增塑劑，但增塑后的 PVC 耐低溫性能一般，是目前售價(jià)較低 的新型增塑劑。它主要應(yīng)用于醫(yī)用各種軟硬管材的制備。
2 增塑劑的臨床應(yīng)用及潛在風(fēng)險(xiǎn)
塑料醫(yī)用材料在醫(yī)療過程中的應(yīng)用十分廣泛，且直接反映了增塑劑對(duì)人體的暴露方式。
循環(huán)系統(tǒng)中塑料制成的人工機(jī)械瓣膜耐久性好，與血液具有良好的相容性。
呼吸系統(tǒng)中使用的氣管插管，支氣管導(dǎo)管等具有柔軟、硬度適中，生物相容性好的特點(diǎn)。
人工關(guān)節(jié)、骨釘這些長(zhǎng)期暴露于組織中的制品大多加入了增塑劑。
腦外科用導(dǎo)管、引流管、人工耳廓、人工腎、人工角膜、隱形眼鏡、人工食管、人工喉等大量應(yīng)用塑料。
醫(yī)用常見的諸如：注射器、輸液器、輸血器等一次性塑料醫(yī)療用品以及輸液瓶、輸液袋、儲(chǔ)血袋等醫(yī)用容器等主要材料也為塑料。
塑料醫(yī)用材料中應(yīng)用最廣泛的塑化劑是 DEHP?，F(xiàn)有的關(guān)于塑化劑的不良反應(yīng)也多是關(guān)于 DEHP 的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DEHP 最顯著的不良反應(yīng)是對(duì)肝臟的毒性和睪丸萎縮。DEHP的急性毒性很低；然而，長(zhǎng)時(shí)間接觸DEHP所產(chǎn) 生的長(zhǎng)期毒性由其主要代謝產(chǎn)物 MEHP 蓄積引起。
下面以 DEHP 為例，簡(jiǎn)要介紹增塑劑潛在風(fēng)險(xiǎn)及毒性的研究現(xiàn)狀。
（1）增塑劑對(duì)雄性生殖的毒性：
據(jù)相關(guān)報(bào)道，DEHP 與男性生殖系統(tǒng)的異常有一定關(guān)系，可能造成男性內(nèi)分 泌的紊亂。DEHP 在一定的媒介接觸條件下容易發(fā)生浸出現(xiàn)象。雖然其在水中不溶，但易溶于血漿、唾液等 有機(jī)溶劑。DEHP會(huì)由此遷移到藥液、血液等進(jìn)入人體。 一旦患者在常規(guī)治療中（如輸血，抵用呼吸管或?qū)蚬埽?攝入 DEHP，DEHP 則會(huì)被儲(chǔ)藏在脂肪中并誘導(dǎo)畸形發(fā)生。研究表明，增塑劑如 DEHP 經(jīng)口給予嚙齒類動(dòng)物時(shí)，其會(huì)以睪丸為靶器官，產(chǎn)生損害；原因是 DEHP 干擾了生精細(xì)胞與睪丸支持細(xì)胞之間的相互聯(lián)系。
（2）增塑劑對(duì)雌性生殖毒性：
實(shí)驗(yàn)表明，DEHP 的主要代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單乙基己酯（MEHP）會(huì)在組織中長(zhǎng)期蓄積長(zhǎng)達(dá) 6 個(gè)月，DEHP 及其代謝產(chǎn)物 MEHP 會(huì)引起鋅缺乏，對(duì)母體子宮、卵巢產(chǎn)生毒性作用。
（3）增塑劑的致癌作用：
研究者對(duì)于一些增塑劑是否對(duì)人體有致癌作用尚存爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：長(zhǎng)期暴露于 DEHP可引發(fā)大鼠和小鼠惡性干細(xì)胞腫瘤的發(fā)生。
（4）增塑劑的致畸性：
研究表明，低水平下接觸DEHP，死胎率和吸收胎率增高，四肢或軀干畸形；高劑量下，胚胎毒性和致畸性明顯。高劑量下，DEHP 急性染毒會(huì)產(chǎn)生腎毒性、肺毒性和心臟毒性，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)物死亡。
（5）增塑劑對(duì)血液系統(tǒng)影響：
DEHP 對(duì)血液系統(tǒng)的影響包括血紅蛋白含量下降、紅細(xì)胞壓積減小、增加血小板的粘附和聚集、成為潛在的補(bǔ)體激活劑。
（6）增塑劑的肝臟毒性：
美國(guó)國(guó)家癌癥研究所證明， DEHP 使嚙齒類動(dòng)物肝臟產(chǎn)生癌變，對(duì)于 DEHP 高暴露下的孕婦、嬰兒和兒童的不良影響更大。DEHP 在體內(nèi)蓄積到一定濃度可對(duì)動(dòng)物肝臟細(xì)胞膜脂質(zhì)、細(xì)胞中的DNA 和蛋白質(zhì)造成氧化損傷，高濃度的 DEHP 甚至可造成干細(xì)胞損傷。
3 增塑劑的安全性評(píng)價(jià)策略
3.1 增塑劑的溶出
塑化劑的溶出量是產(chǎn)品在臨床使用過程中釋放的上限量，這是塑化劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)之一。常用的塑化劑多為酯類，因此為脂溶性。它與 PVC 的結(jié)合方式并不是以共價(jià)鍵結(jié)合。因此，其易從塑料醫(yī)療器械中溶出。
溶出量的影響因素有：
①接觸藥液血液等的脂質(zhì)含量。
②接觸時(shí)間。
③溫度。
④機(jī)械震蕩條件。由于酯類常發(fā)生水解反應(yīng)，因此，對(duì)其代謝產(chǎn)物的評(píng)估應(yīng)給予重視。
3.2 增塑劑的攝入量
增塑劑攝入量的評(píng)價(jià)指標(biāo)是利用攝入量和耐受攝入量（TI）的比值來確定患者攝入的安全指數(shù)。
TI 是指某種化合物在一定時(shí)間內(nèi)接觸而沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量。人體對(duì)塑化劑可耐受的安全劑量是另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。在不同醫(yī)療途徑中，人體對(duì)增塑劑的攝入超過了 TI 值，其就對(duì)人體具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)；反之則認(rèn)為增塑劑的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。TI 值取決于增塑劑物質(zhì)本身的屬性，與醫(yī)療器械的質(zhì)量無關(guān)。因此，在使用不同種類的醫(yī)療器械中同一種增塑劑的安全性評(píng)價(jià)時(shí)， TI 值是可以借鑒的。
3.3 增塑劑高暴露的醫(yī)療環(huán)節(jié)
對(duì)增塑劑的評(píng)價(jià)，高危群體對(duì)增塑劑更為敏感。因此，以下高暴露的醫(yī)療環(huán)節(jié)更應(yīng)受到人們的重視：
①新生兒：新生兒的交換輸血、體外膜肺氧合（ECMO）、全胃 腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN 營(yíng)養(yǎng)液于 PVC 袋中）、對(duì)患病新生兒的 多種治療方法。
②對(duì)青春期男性，孕婦和哺乳期女性的血液透析。
③新生兒和成人的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。
④心臟移植或 冠狀動(dòng)脈旁路嫁接手術(shù)（累計(jì)劑量）。
⑤大劑量輸血（重 外傷患者）。
⑥成人 ECMO 過程中輸血。
4 展 望
DEHP 是目前應(yīng)用最廣泛的塑料醫(yī)療器械增塑劑。其對(duì)人體的危害及不良反應(yīng)已受到世界各國(guó)的重視。因此，在完善現(xiàn)有增塑劑的安全評(píng)價(jià)體系的同時(shí)，各國(guó)都在大力推出各種無毒環(huán)保的新型增塑劑。國(guó)外PVC 醫(yī) 用材料中的增塑劑現(xiàn)已越來越多地采用環(huán)氧大豆油、檸 檬酸酯等滲透性低、安全性高的新型增塑劑。美國(guó)已批準(zhǔn)不含 DEHP 的 PVC 醫(yī)療器械采用新型增塑劑 TOTM 正式用于臨床。
由此可見，塑料醫(yī)療器械仍是世界醫(yī)療器械的主流產(chǎn)品。但由于增塑劑尤其是DEHP 產(chǎn)生的雄性生殖毒性和肝毒性等不良反應(yīng)，未來 DEHP 可能將 會(huì)逐步退出市場(chǎng)，性能優(yōu)良且更為安全的增塑劑將替代 DEHP 用于臨床。
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作者：林鈮、靳洪濤、王愛平
來源：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所新藥安全評(píng)價(jià)研究中心
