發(fā)布日期：2016-08-16

科學家相信，HDAC的含量高低與基因的變化程度有關。HDAC含量最高的腦區(qū)，也是基因最不易發(fā)生變化的腦區(qū)。因此HDAC含量過高會阻礙人類的學習能力，即使在正常的人腦中也是如此

新的人腦成像技術將揭示基因如何激活活躍的人類大腦。

科學家首次用大腦掃描技術揭示了基因在大腦活動中的變化，這項發(fā)現(xiàn)將有助于阿爾茨海默綜合征、精神分裂癥以及其他大腦紊亂所導致的疾病的治療。這還不是全部，進一步的研究還將幫助科研人員評估藥物對這些疾病的療效。

“遺傳還是環(huán)境”

來自哈佛醫(yī)學院的研究人員正專注于研究一種分子，這種分子能夠控制纏繞在決定基因構(gòu)成的蛋白質(zhì)周圍的DNA的緊密程度。想象一下DNA就像是線圈，這些蛋白質(zhì)就好像一根軸線。線圈纏繞軸線的緊密程度將影響DNA的基因表達。這些被稱作組蛋白脫乙?；福╤istonedeacetylases，簡稱HDAC）的分子是決定DNA纏繞蛋白緊密程度的分子，比如在阿爾茨海默綜合征患者的大腦中管控人類記憶部分的HDAC酶含量很高。

為了進一步觀察這種HDAC酶是如何運作的，哈佛醫(yī)學院生物醫(yī)學成像馬蒂諾中心（MartinosCentre）的研究人員Hsiao-YingWey和TonyaGilbert帶領的團隊已經(jīng)為研發(fā)這種化學混合物花費了長達7年時間。這種捆綁在HDAC酶上的被稱作11cMartinosatat的化學混合物能夠顯示人腦的哪些部分會出現(xiàn)HDAC酶，以及出現(xiàn)的量有多大。

這項研究成果被發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》（ScienceTranslationalMedicine）刊物上。在研究中，科研人員把這種化學混合物注入8個健康的人體內(nèi)，并使用PET腦部掃描技術跟蹤反應。馬蒂諾中心放射化學總監(jiān)、報告的聯(lián)合作者JacobHooker表示：“這項實驗首次向人們展示了在活躍的人腦中，HDAC酶是如何工作的。”

中科院神經(jīng)所一名從事人腦成像的研究員對《第一財經(jīng)日報》記者表示：“通過成像技術判斷基因表達的想法十年前就已經(jīng)有了，這項實驗不同之處在于一方面是在人身上使用；另一方面是使用了PET成像技術。”PET被認為是目前最先進的醫(yī)療診斷技術，小動物的PET的成像系統(tǒng)已經(jīng)廣泛用于疾病的動物模型研究、新藥物研發(fā)和新治療方法的研究和療效的早期評估，同時還用于基因表達和細胞追蹤等基礎生物學研究。就在上個月，中科院深圳先進技術研究院研究員楊永峰主持研發(fā)的高分辨率的小動物PET原型成像系統(tǒng)取得突破。但是PET在人身上掃描來研究基因表達還是第一次。

上述研究員同時對哈佛醫(yī)學院的這項實驗提出了質(zhì)疑：“在人體上引入基因表達，就像轉(zhuǎn)基因一樣，在倫理上是否合適還有待證實。因為在人體輸入外援性的標記物，如果不影響正常人的代謝是可以的，而一旦影響到正常的基因表達，或者激活新的基因表達則有悖倫理。”

不過倫理方面的擔憂并不會最終阻礙科研的發(fā)展。實驗的結(jié)果向目前蓬勃發(fā)展的表觀遺傳學領域的發(fā)展邁出了重要一步。也從兩方面回答了人類提出的一個永恒的問題：“遺傳還是環(huán)境？”（先天還是后天），即人體的變化究竟是由基因決定還是環(huán)境因素決定？遺傳給了人們DNA的密碼，但是環(huán)境讓這些DNA獲得了不同的表達方式。如果再回到DNA像一根線那樣纏繞蛋白質(zhì)的問題，遺傳表觀學家希望知道人類的飲食和運動是如何通過改變DNA纏繞蛋白質(zhì)的緊密度，對人體產(chǎn)生化學變化的。

過去人類表觀遺傳領域的研究非常稀缺，這項人腦成像實驗至少提供了環(huán)境和基因如何共同作用于人體的一些線索，因此科學家對于實驗結(jié)果表示興奮。此前有一份研究報告顯示，在精神分裂患者的大腦中，顯示出多處神經(jīng)元之間的鏈接斷裂。而今天的這項研究不但能讓人們首次觀察到活躍人腦中的表觀遺傳活動，而且這項技術超越了以往的小鼠實驗，能夠用于大腦紊亂導致的疾病診斷。

值得注意的是，在實驗中，研究人員還發(fā)現(xiàn)這種HDAC酶的形態(tài)比人們預計的要更加持久，這也為未來的人腦研究提供了進一步實驗的可能性。

酶如何被打亂？

而科學家們更想知道的是這些形態(tài)持久的酶是如何被打亂的。參與此項研究的德國普朗克研究所（MaxPlanckInstitute）精神病學表觀遺傳研究員MiraJakovcevski表示：“我們很早就知道這種酶（HDAC）在類似于抑郁或者上癮等大腦神經(jīng)紊亂疾病中產(chǎn)生作用。”過去，科學家通過實驗發(fā)現(xiàn)死亡的精神病患者的大腦組織中HDAC酶的含量異常高。

但是過去的研究沒有顯示出HDAC酶究竟在人類活躍的大腦中如何運作。因為死亡后的大腦組織通常存放超過12個小時，HDAC酶在人類死亡后會迅速發(fā)生變化，因此很難用死人的大腦組織的研究結(jié)果判斷在活人大腦中的表現(xiàn)。而且科學家也僅僅是觀察死亡大腦組織中的一部分。而如今對于活躍人腦的掃描能讓科學家同時觀察到人腦任何部分的活動情況。Jakovcevski表示：“這對于研究非常重要，可以觀察在活躍人腦中的酶是如何被打亂的。而且（相對觀察死人的腦組織）這是一種非常優(yōu)雅的研究方式。”

通過這項實驗，科學家除了知道正常人腦中HDAC酶的含量應該是多少，他們還有一些驚人的發(fā)現(xiàn)。首先，研究發(fā)現(xiàn)在健康人休息的時候，這種酶幾乎沒有變化，這與科學家的預期不同，因為該領域的核心呼聲是基因表達的差異性很大。在以往的很多案例中，人類的行為和飲食能夠改變基因表達，比如三個月只用一只腳騎自行車，或者攝入過多的脂肪，這些都會影響人體基因。所以科學家以為HDAC酶在人腦的不同部位也會呈現(xiàn)出不同的含量高低。但同時，科研人員在人腦中的8個不同的部位發(fā)現(xiàn)HDAC酶的形態(tài)是一樣的：無論是HDAC含量最多的主管人體行動的小腦（cerebellum），還是酶含量較少的負責人腦連接的組織白質(zhì)（whitematters）。這讓科學家急于尋求下一個問題的答案：HDAC酶和這些特定區(qū)域基因表達的聯(lián)系是什么？回答這個問題，將有助于科學家更好地理解神經(jīng)疾病。

“看到”不代表“讀懂”

科學家相信，HDAC的含量高低與基因的變化程度有關。HDAC含量最高的腦區(qū)，也是基因最不易發(fā)生變化的腦區(qū)。因此HDAC含量過高會阻礙人類的學習能力，即使在正常的人腦中也是如此。

但這也不是說HDAC的含量越少越好，因為基因過大的變化會產(chǎn)生其他問題。放射化學教授Hooker和他的團隊正在通過對動物大腦進行掃描的實驗來證明這些假設。

Jakovcevski表示：“目前的技術手段可能還不是最成熟的，我們還不知道HDAC含量高低會如何影響正常的大腦，比如當人的年齡增長之后大腦的活動如何發(fā)生變化。盡管科研人員發(fā)明的這種新的11cMartinosatat化學混合物綁定了人類已經(jīng)知道的11種HDAC酶中的3種，但是這也意味著人腦的另一些活動仍然是未知的。”

Hooker教授表示，觀察到活躍人腦的活動并不意味著科學家已經(jīng)了解它們的運作原理。“視覺呈現(xiàn)并不意味著科學家理解如何去解讀這種信號。”Hooker教授說，“事實上最大的鴻溝就是我們發(fā)現(xiàn)了患者的這種異常，卻不知道為什么會這樣。”

Hooker教授和他的團隊下一步的工作就是學著發(fā)現(xiàn)患者的異常情況，以及這種異常在不同情況下的變化。他們已經(jīng)收到資助經(jīng)費，來研究精神分裂癥患者、阿爾茨海默綜合征患者以及舞蹈癥患者大腦活動的不同表現(xiàn)。這意味著研究人員將通過對這些病人大腦的掃描來觀察HDAC酶含量高低的變化，以及因此產(chǎn)生的患者癥狀的發(fā)展。

此前有一些研究表示阻止HDAC的生成能夠緩解阿爾茨海默綜合征患者的病情。但是直到目前，仍然沒有任何關于HDAC的神經(jīng)治療藥物獲得美國FDA的批準，部分原因是過去人們無法證明藥物的療效，因為很難通過視覺呈現(xiàn)看到這些藥物是否真正在起作用，只能通過觀察病人行為的變化來評估藥效。“這種試驗缺乏說服力。”Hooker教授表示，“而通過11cMartinosatat這種化學混合物進行實驗，科學家能直接了解藥物是否真的作用于相應的HDAC酶上，這將能夠幫助我們在進行臨床試驗的同時，進一步理解藥物是如何產(chǎn)生作用的，并最終讓患者受益。”

中科院神經(jīng)所一名從事抑郁癥研究的研究員對《第一財經(jīng)日報》表示對這種新型的技術“非常感興趣”。不過該技術對于藥物研發(fā)和新治療方法的研究和療效的早期評估究竟具有多大的價值還有待觀察。

來源：第一財經(jīng)日報