發(fā)布日期：2017-10-17

開發(fā)first-in-class新藥的公司通常擁有絕對的創(chuàng)新優(yōu)勢或獨特的技術(shù)平臺，以拓展需求遠未得到滿足的醫(yī)療領(lǐng)域。不過FIC的開發(fā)風(fēng)險較高，大多數(shù)公司的管線中也會有多種其他類型在研產(chǎn)品以均衡風(fēng)險。但是有這樣3家創(chuàng)新型醫(yī)藥公司，管線儲備產(chǎn)品少，無上市藥物銷售，開發(fā)策略卻是立足First-in-class，其勇氣著實令人欽佩。

oncternal Therapeutics

Oncternal是一家致力于為罕見和普通癌癥患者開發(fā)First-in-class藥物和創(chuàng)新療法的腫瘤臨床公司。瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞中獨特表達的靶點，開發(fā)可以達到抑制癌細(xì)胞生長，同時又減少對人體健康細(xì)胞潛在危害的新療法。目前，處于臨床階段的有抗體藥物Cirmtuzumab和小分子藥物TK216，分別用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤和尤文肉瘤。

Cirmtuzumab

ROR1是在細(xì)胞膜上表達的1型跨膜蛋白，具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，其對于配體結(jié)合和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是必需的。這種新型靶點在許多血液惡性腫瘤中高度表達，包括復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）和外套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），以及許多實體瘤，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和三陰性乳腺癌等。Cirmtuzumab是一種人源化IgG1單克隆抗體，以高親和力結(jié)合到受體-酪氨酸激酶樣的孤兒受體1（ROR1）細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域上，作為一種精準(zhǔn)靶標(biāo)的First-in-class，cirmtuzumab有可能被單獨使用或聯(lián)合應(yīng)用治療表達ROR1的慢性淋巴細(xì)胞白血病和其他癌癥。

TK216

尤文肉瘤是一種罕見的骨癌，是10至25歲之間兒童和青少年中最常見的惡性原發(fā)性骨腫瘤，具有較高的未滿足醫(yī)療需求，甚至在過去30年中，都沒有專門為尤文肉瘤（ES）批準(zhǔn)的新療法。小分子藥物TK216靶向僅在尤文肉瘤中表達的被認(rèn)為“不可成藥”的EWS-FLI1，目前已經(jīng)開始臨床Ⅰ期研究（NCT02657005）。對于尤文肉瘤（ES）來說，被認(rèn)為是由一種單一且具有良好表征的遺傳突變引起的，可導(dǎo)致嵌合型的ets蛋白質(zhì)，由此，可以使患者易于用DNA的檢測技術(shù)來鑒定。Ets家族轉(zhuǎn)錄因子蛋白也在多種其他癌癥中表達，包括急性骨髓性白血病，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和前列腺癌；而TK216又能抑制在各類腫瘤中ets家族轉(zhuǎn)錄因子癌蛋白的生物活性，這就表明：TK216還有更廣闊的應(yīng)用前景。

Allena Pharmaceuticals

Allena是一家立足于開發(fā)治療罕見和嚴(yán)重代謝紊亂導(dǎo)致的慢性腎臟疾病以及終末期腎臟疾病的創(chuàng)新性公司，主要開發(fā)和商業(yè)化First-in-class的口服酶制劑。利用其特有的技術(shù)和藥物傳遞系統(tǒng)設(shè)計可口服的非吸收性穩(wěn)定酶制劑，以降低腎臟負(fù)擔(dān)。

ALLN-177

ALLN-177是一種用于治療高草酸尿癥的First-in-class非吸收性口服結(jié)晶酶制劑，主要成分為結(jié)晶狀態(tài)的草酸脫羧酶，能夠特異性降解胃腸道內(nèi)的草酸鹽，從而限制草酸進入血液，減輕腎臟過濾負(fù)擔(dān)，降低腎結(jié)石和嚴(yán)重腎臟疾病的風(fēng)險。

體內(nèi)草酸來源主要包括細(xì)胞代謝產(chǎn)物和飲食吸收兩種途徑，而人體缺乏先天的草酸降解代謝功能，體內(nèi)草酸主要通過腎臟排泄消除。但是若發(fā)生嚴(yán)重的高草酸尿癥極有可能導(dǎo)致不可逆的腎臟損害。而高草酸尿癥形成原因主要包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種形式，原發(fā)性高草酸尿癥是由于遺傳缺陷導(dǎo)致肝臟過度產(chǎn)生草酸，是一種罕見的遺傳性疾病，可導(dǎo)致腎結(jié)石疾病，腎損害和腎衰竭，甚至死亡。繼發(fā)性高草酸尿癥主要是高草酸飲食過度吸收導(dǎo)致，即腸源性吸收。與吸收不良相關(guān)的慢性和不可緩解的潛在胃腸疾病，如減肥手術(shù)并發(fā)癥或克羅恩病，會使患者過量吸收草酸，腸源性高草酸尿癥是更嚴(yán)重的繼發(fā)性高草酸尿癥。高草酸尿癥的首發(fā)臨床表現(xiàn)常常是腎結(jié)石，嚴(yán)重者可繼續(xù)發(fā)展成為致命的慢性腎臟?。–KD）和終末期腎病。

Allena已完成ALLN-177在健康志愿者和繼發(fā)性高草酸尿患者中相關(guān)的四項臨床試驗，結(jié)果顯示：ALLN-177有很好的耐受性，沒有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，可大大減少高草酸尿癥患者尿草酸的排泄量?；谶@些數(shù)據(jù)，以及高度未滿足的醫(yī)療需求和口服酶的特有作用機制，F(xiàn)DA授予ALLN-177原發(fā)性高草酸尿和兒童高草酸尿孤兒藥稱號；此外，歐盟委員會也授予用于治療原發(fā)性高草酸尿癥的孤兒藥稱號。在這些孤兒藥認(rèn)證光環(huán)和高度未滿足的醫(yī)療需要下，公司計劃進行會導(dǎo)致青少年和成人潛在致命性全身草酸鹽貯積癥的繼發(fā)性和嚴(yán)重原發(fā)性高草酸尿癥臨床2期試驗。

ALLN-346

ALLN-346同樣是針對未滿足醫(yī)療需求的高尿酸血癥開發(fā)的First-in-class非吸收性口服尿酸降解酶制劑。由于尿酸過量生成、排泄不足或這兩種形式均存在的情況下會導(dǎo)致高尿酸血癥或血液中尿酸水平升高；同樣人類也缺乏尿酸氧化酶，不能像其他動物一樣降解尿酸。高尿酸血癥不但是痛風(fēng)和腎結(jié)石的可能誘因，也與各種代謝紊亂（包括高血壓，CKD，葡萄糖不耐受，血脂異常，胰島素抵抗和肥胖）有復(fù)雜的聯(lián)系。由于現(xiàn)有治療的局限性，高尿酸血癥和痛風(fēng)患者腎損傷更具挑戰(zhàn)性。CKD患者的并發(fā)癥也很常見，限制了降低尿酸鹽的治療方案。因此，可以應(yīng)用在CKD患者中安全有效的治療方法有著顯著的未滿足需求。ALLN-346便是針對高尿酸血癥和中度至重度CKD患者開發(fā)的一種用于降低腸道中的尿酸含量的酶制劑，從而降低腎臟的尿酸負(fù)擔(dān)，進一步降低尿酸相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。

Orphagen Pharmaceuticals

Orphagen是一家專注于核孤兒受體家族開發(fā)具有潛在高臨床需求的First-in-class小分子藥物公司，目前已有三款藥物處于臨床前開發(fā)階段。

腫瘤免疫治療小分子藥物OR-682

口服生物可利用小分子OR-682通過核受體靶標(biāo)抑制新的T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞或iTreg的形成。雖然調(diào)動免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型癌癥免疫治療藥物和技術(shù)已產(chǎn)生了前所未有的成功，但5%-10％的患者存在嚴(yán)重毒性，長期緩解率低于20％，藥物形式多為生物制劑，成本較高。至今尚無與OR-682抑制相同信號通路的治療方法或藥物，最新研究表明：Treg普遍在包括卵巢癌，肝癌和胰腺癌等在內(nèi)的多種癌癥中高水平的表達，他們的存在通常是免疫系統(tǒng)上的制動劑，抑制了免疫系統(tǒng)的攻擊，降低了免疫療法的效果。個人認(rèn)為，一旦有效性和安全性得到驗證，OR-682也會有較好的聯(lián)合用藥效果。

類固醇生成因子-1（SF-1）新型拮抗劑

腎上腺皮質(zhì)癌(Adrenocortical carcinoma,ACC)和庫興氏綜合征（Cushing’s syndrome）也是兩種具有高度未滿足醫(yī)療需要的罕見病，全球潛在年銷售額為10億美元。

在成人ACC中，孤兒核受體SF-1的表達與不良患者存活相關(guān)；在兒童ACC中，SF-1基因持續(xù)放大，表明SF-1對于癌癥生長是必需的。已批準(zhǔn)的藥物（米托坦）毒性較大且效力有限。對于50%以上的轉(zhuǎn)移性ACC患者，總體5年生存率極差。庫興氏綜合征（Cushing’s syndrome）是對腎上腺皮質(zhì)分泌過量的皮質(zhì)醇引起的癥候群的統(tǒng)稱；其中，對于由垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）過多引起的庫興氏綜合征特稱為庫興氏病。引起異位ACTH綜合征最常見的原因為支氣管肺癌，尤其是燕麥細(xì)胞癌，其次是胸腺瘤、胰島細(xì)胞瘤、類癌和其他垂體外腫瘤。SF-1拮抗劑阻斷了產(chǎn)生皮質(zhì)醇的腎上腺酶的基因表達，表明SF-1拮抗劑可以很好的治療庫興氏綜合征。Orphagen已確定了首個有效的小分子SF-1拮抗劑先導(dǎo)化合物。

結(jié)語

以上三家公司均是立足高度未滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域，發(fā)揮自身優(yōu)勢，進行創(chuàng)新性藥物研究。無論是靶向“不可成藥”EWS-FLI1，還是全新的核孤兒受體藥物靶標(biāo)，亦或是創(chuàng)新性的口服生物制劑，充分體現(xiàn)了創(chuàng)新性、差異性藥物開發(fā)理念。這種從適應(yīng)癥定位、靶標(biāo)選擇、特殊技術(shù)平臺的構(gòu)建等方便體現(xiàn)的藥物研究的綜合策略非常值得借鑒。

來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)（微信號 iyiyaomofang）