發(fā)布日期：2019-01-11

黃熱病毒特異性人源中和抗體5A“雙鎖”型保護機制的研究

　　黃熱病是由黃熱病毒引起的、主要通過蚊蟲叮咬傳播的急性傳染病。黃熱病的死亡率高、傳染性強，已納入世界衛(wèi)生組織規(guī)定之檢疫傳染病之一。黃熱病可通過接種黃熱疫苗（YF-17D減毒疫苗）得到預防。然而，疫苗短缺和免疫普及范圍等因素導致黃熱病仍然不斷出現和流行。近年來黃熱病在非洲、中美洲和南美洲的熱帶地區(qū)時有流行。2016年，我國也陸續(xù)有輸入性黃熱病病例的報道。針對黃熱病目前無特異性的治療方法，主要以對癥治療及支持治療為主。近些年來，單克隆抗體作為一種治療病毒性傳染性疾病的藥物候選，顯示出巨大的優(yōu)勢和應用潛力。

　　黃熱病毒的囊膜蛋白（E蛋白）介導病毒侵入宿主細胞，是主要的保護性抗原和中和抗體靶點。針對黃熱病毒的中和抗體可通過抑制病毒對宿主細胞的粘附或者病毒囊膜與細胞膜的融合，從而抑制病毒的入侵。近日，中國科學院院士高福領導的中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所蛋白質工程與疫苗研究團隊在黃熱病毒E蛋白結構和治療性抗體等研究方面取得新進展。他們率先解析了高分辨率的黃熱病毒的疫苗毒株YF-17D的囊膜E蛋白融合前和融合后兩種形式的晶體結構。研究發(fā)現黃熱病毒的融合前E蛋白呈現二聚體構象，與黃病毒屬其他成員的E蛋白的結構比較相似。在低pH條件下，黃熱病毒的E蛋白呈融合后的三聚體構象，與登革病毒和蜱傳腦炎病毒的融合后的E蛋白構象相似。在融合過程中，E蛋白的結構域發(fā)生了扭轉，二級結構部分進行了重排。此外，他們對黃熱病毒特異性中和抗體5A的功能、結構和中和機制進行了深入研究。研究發(fā)現，5A具有極高的中和黃熱病毒的效力（IC50到ng/mL的級別），并能保護小鼠抵御致死劑量的黃熱病毒攻擊。他們通過結構分析發(fā)現，5A既可以結合融合前的E蛋白二聚體，又可以結合融合后的E蛋白三聚體，像一把“雙鎖”。進一步的功能實驗也證實，5A能夠在病毒入侵的多個環(huán)節(jié)起作用：阻礙病毒對宿主細胞的吸附、抑制膜融合過程所必需的E蛋白變構和融合肽插入。這一結果證實了5A超強中和病毒的“雙鎖”作用機制。該項研究結果對于黃熱病毒免疫原/抑制劑的設計提供了理論基礎，具有重要指導意義。

　　該研究得到中科院先導專項、國家自然科學基金、天津自然科學基金、天津市科技計劃項目、國家重點研發(fā)計劃和國家科技重大專項等的資助。該項研究結果在線發(fā)表在國際學術期刊Cell Reports上。天津工生所助理研究員路希山為論文的第一作者，高福為通訊作者。

來源：天津工業(yè)生物技術研究所