作者：田佳鑫發(fā)布日期：2019-02-12
再生醫(yī)學是研究促進組織再生或自我修復的學科，已經(jīng)成為跨學科的融合科學。近年來，隨著科技的進步，再生醫(yī)學產(chǎn)品的研發(fā)和申報數(shù)量日益增多，給越來越多的國家和地區(qū)的監(jiān)管工作帶來新挑戰(zhàn)。了解美國食品藥品管理局(FDA)對再生醫(yī)學產(chǎn)品是如何監(jiān)管的，可以為我國相關(guān)監(jiān)管工作提供參考。
監(jiān)管模式三大中心協(xié)作形成合力
再生醫(yī)學產(chǎn)品的制造和產(chǎn)品特征通常極為復雜， 在擁有廣闊前景的同時，也讓美國FDA認識到再生醫(yī)學產(chǎn)品監(jiān)管面臨著諸多挑戰(zhàn)。
美國FDA把再生醫(yī)學產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品來管理，涉及再生醫(yī)學產(chǎn)品的主要有三大審評中心：藥品評價研究中心（CDER）、生物制品評價研究中心（CBER）、醫(yī)療器械和放射健康中心（CDRH）。
考慮到再生醫(yī)學產(chǎn)品的特殊性，美國FDA認為，不能簡單地將再生醫(yī)學產(chǎn)品歸屬到這三大中心中任何一個中心單獨管理。美國FDA的目標是有效利用現(xiàn)有資源和專業(yè)知識，依賴現(xiàn)有的、具有相關(guān)專業(yè)知識的審評中心之間的協(xié)作，而不是采用足夠數(shù)量和多學科的審評人員組成適用于再生醫(yī)學的獨立“審查庫”。
為此，美國FDA組合產(chǎn)品辦公室（OCP）根據(jù)再生醫(yī)學產(chǎn)品的主要作用機制，確定了產(chǎn)品上市時的牽頭審評中心和協(xié)作中心，同時也確定了產(chǎn)品從預申請到申請審批，再到上市后監(jiān)督的整個法規(guī)監(jiān)管流程。
廣泛開展國際交流也是美國FDA對再生醫(yī)學產(chǎn)品的監(jiān)管經(jīng)驗之一。美國FDA與歐洲藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部、國際藥品監(jiān)管機構(gòu)論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監(jiān)管機構(gòu)和國際組織進行交流，廣泛了解再生醫(yī)學產(chǎn)品監(jiān)管的規(guī)定和原則，并參與組織工程科學（MATES）聯(lián)合工作組。同時，與包括美國國立衛(wèi)生研究院、國家標準與技術(shù)研究院、國防部和國家科學基金會等在內(nèi)的多個機構(gòu)協(xié)作，以達到監(jiān)管要求和科學方法相銜接的目的。
核心部門指定機構(gòu)負責審評和研究審查過程態(tài)度積極而謹慎
美國FDA生物制品評價研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（OCTGT）是負責各種再生醫(yī)學產(chǎn)品審評的核心部門。 近年來OCTGT收到的再生醫(yī)學產(chǎn)品申請數(shù)量逐年遞增。OCTGT審評的產(chǎn)品范圍包括干細胞和干細胞衍生產(chǎn)品、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品，以及一些與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品，包括許多含細胞支架的組合產(chǎn)品。
美國FDA的官方網(wǎng)站可以查詢到該辦公室已批準上市的產(chǎn)品列表，已批準的產(chǎn)品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養(yǎng)的軟骨細胞等。
除了審評產(chǎn)品外，OCTGT還負責制定相關(guān)的監(jiān)管政策、產(chǎn)品指導原則，開展有關(guān)的研究工作，并組織研討會、外部介紹會、網(wǎng)絡(luò)研討會和圓桌會議等。OCTGT除了審評部門，還有實驗室研究部門。實驗室研究人員和審評人員共同開展再生醫(yī)學產(chǎn)品監(jiān)管科學研究，例如CBER和CDRH合作設(shè)立了多中心再生醫(yī)學基金，研究人員可在相關(guān)中心之間進行輪轉(zhuǎn)，并與美國FDA資深科學家合作，將其專業(yè)知識應(yīng)用到解決再生醫(yī)學產(chǎn)品難題中。
為了促進再生醫(yī)學產(chǎn)品的發(fā)展，美國FDA希望在監(jiān)管時既能確保該類產(chǎn)品的安全有效性，又避免不必要的監(jiān)管負擔。
產(chǎn)品申請人首先需確定其擬申報產(chǎn)品所適用的監(jiān)管規(guī)則。在大多數(shù)情況下，申請人清楚了解產(chǎn)品的監(jiān)管途徑和牽頭中心，可以與美國FDA相應(yīng)產(chǎn)品的審評小組就技術(shù)要求提出具體問題進行溝通。
在產(chǎn)品監(jiān)管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向美國FDA組合產(chǎn)品辦公室申請產(chǎn)品的屬性界定，根據(jù)產(chǎn)品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產(chǎn)品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產(chǎn)品辦公室指派牽頭中心。
對于再生醫(yī)學產(chǎn)品來說，看似微不足道的制造變化，可能會對產(chǎn)品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應(yīng)的動物模型，由于動物模型與人的種屬差異（如免疫學上的差異等），也可能降低臨床前動物研究對論證產(chǎn)品安全有效的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應(yīng)。
美國FDA在確定再生醫(yī)學產(chǎn)品生產(chǎn)的數(shù)量、質(zhì)量和類型，以及產(chǎn)品開發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)時，采用分層監(jiān)管法。這種方法在評估與產(chǎn)品相關(guān)的潛在風險的早期研究，以及設(shè)計充分且控制良好的臨床研究時，允許有一定的靈活性。監(jiān)管機構(gòu)審查過程中強調(diào)應(yīng)有支持產(chǎn)品性能和安全性的科學依據(jù)和數(shù)據(jù)，支持產(chǎn)品使用的臨床前研究，有臨床前數(shù)據(jù)支持的臨床試驗設(shè)計。
美國FDA前任局長Robert Califf等2017年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上撰文，從收益和風險的角度，評述美國FDA對干細胞治療的積極而又謹慎的觀點，強調(diào)任何沒有科學依據(jù)的療法都有潛在風險。2017年8月，美國FDA對非法和未經(jīng)批準的干細胞治療發(fā)出警告信，隨后時任局長Scott Gottlieb宣布FDA出臺新政加強對干細胞治療和再生醫(yī)學的監(jiān)管，建立再生醫(yī)學產(chǎn)品監(jiān)管框架，承諾實施再生醫(yī)學先進療法（RMAT）認定程序。
不可否認，將再生醫(yī)學具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗等諸多環(huán)節(jié)仍存在諸多挑戰(zhàn)。為保障再生醫(yī)學產(chǎn)品的安全性和有效性，監(jiān)管部門對于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評要求亟須不斷完善。
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美國FDA發(fā)布的再生醫(yī)學產(chǎn)品相關(guān)指導原則
美國 FDA的CBER、CDRH和OCP制定了一系列與再生醫(yī)學產(chǎn)品相關(guān)的指導原則，并在其官方網(wǎng)站公布了細胞和基因治療指導原則列表。已發(fā)布的指導原則或指導原則草案涉及再生醫(yī)學產(chǎn)品的研發(fā)、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類。
通用型指導原則
（1）2018年7月 CBER發(fā)布的《罕見病基因治療（草案稿）》（Human Gene Therapy for Rare Diseases；Draft Guidance for Industry）；
?。?）2017年11月（2017年12月更正 ）CBER、CDRH和OCP 聯(lián)合發(fā)布的 《人類細胞、組織以及基于細胞和組織產(chǎn)品最小操作和同源使用的監(jiān)管考慮》?。≧egulatory Considerations for Human Cells, Tis-sues, and Cellular and Tissue-based Products: Minimal Manipulation and Ho-mologous Use; Guidance for Industry and Food and Drug Administration Sta？）；
?。?）2017年11月 CBER、CDRH 和OCP聯(lián)合發(fā)布的《與再生醫(yī)學產(chǎn)品治療配合使用器械的評價（草案稿）》（evaluation of Devices Used with Regenerative Med-icine Advanced Therapies; Draft Guidance for Industry）；
?。?）2017年9月 CBER發(fā)布的《歸屬“公共衛(wèi)生服務(wù)法”第361條和21 CFR第1271部分監(jiān)管的人類細胞、組織以及基于細胞和組織產(chǎn)品的偏差報告》（Deviation Report-ing for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-based Products Regulated Sole-ly Under Section 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271）；
?。?）2016年9月 CBER 發(fā)布的《基因治療用微生物載體的建議》（Recommendations for Microbial Vectors Used for Gene Therapy; Guidance for Industry）；
?。?）2013年11月 CBER發(fā)布的《細胞和基因治療產(chǎn)品臨床前評價指導原則》（Guidance for Industry: Preclinical Assessment of In-vestigational Cellular and Gene Therapy Products）；
?。?）2011年1月 CBER發(fā)布的《細胞和基因治療產(chǎn)品效能測試指導原則》（Guidance for In-dustry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products）等。
專類產(chǎn)品指導原則
（1）2011年12月 CBER 和 CDRH 聯(lián)合發(fā)布的《膝關(guān)節(jié)軟骨修復或替代產(chǎn)品的 IDE和 IND 申報資料準備指導原則》（Guidance for Industry: Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage）；
?。?）2011年10月 CBER發(fā)布的《治療性癌癥疫苗臨床考慮》（Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines）；
?。?）2010年10月 CBER和CDRH聯(lián)合發(fā)布的《心臟疾病細胞治療指導原則》（Guidance for Industry: Cellular Therapy for Cardiac Disease）；
（4）2009年9月 CBER發(fā)布的《同種異體胰島細胞產(chǎn)品的考慮》（Guidance for Industry: Con-siderations for Allogeneic Pancreatic Islet Cell Prod-ucts）等 。
(作者單位：醫(yī)療器械技術(shù)審評中心審評五部)
來源：中國醫(yī)藥報
