發(fā)布日期：2016-07-29

云南白藥創(chuàng)可貼，有藥好的更快些。

這句廣告詞將創(chuàng)可貼和藥聯(lián)系在一起，成功地把創(chuàng)可貼有藥才好這一觀念深植人心，于是這個(gè)創(chuàng)可貼迅速在小創(chuàng)傷市場(chǎng)大獲成功，大街小巷隨處可見。

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院Natalie Artzi博士帶領(lǐng)她的研究團(tuán)隊(duì)把這一觀念延伸到癌癥治療領(lǐng)域。他們發(fā)明了一種含有三種高科技藥物的癌可貼，在小鼠模型上大獲成功。7月25日，他們的這一重要研究成果刊登在材料學(xué)頂級(jí)期刊《自然材料》上（1）。

Natalie Artzi博士

Artzi博士不僅是哈佛醫(yī)學(xué)院的助理教授，她還是麻省理工學(xué)院（MIT）的研究員。在材料科學(xué)領(lǐng)域深耕多年。關(guān)于這款癌可貼，還得從2009年講起。

當(dāng)時(shí)還在MIT Elazer R. Edelman實(shí)驗(yàn)室做博士后研究助理的Artzi發(fā)現(xiàn)，很多患者在手術(shù)之后，由于黏合劑的問題，傷口難以愈合，或者出現(xiàn)組織黏連，給患者造成不小的痛苦。她認(rèn)為不同的組織對(duì)黏合劑的需求都是不同的，所以一種黏合劑包打天下的做法并不合適。所以，她試圖帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)解決這個(gè)問題。

經(jīng)過一段時(shí)間的攻堅(jiān)，她們發(fā)明了一種膠水，這種膠水可以根據(jù)組織的不同做一些調(diào)整，讓膠水以最好的狀態(tài)去適應(yīng)組織，目前這種膠水可以用于從小腸到肺等各種組織的縫合。據(jù)悉，她們發(fā)明的這種膠水是第一種可以根據(jù)組織的屬性做調(diào)整的黏合劑，她們的這一研究成果發(fā)在材料學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊之一《Advanced Materials》（2）上。

雖然她們發(fā)明的膠水表現(xiàn)已經(jīng)很好了，但是她們意外的發(fā)現(xiàn)，這種膠水在同一種組織上面對(duì)不同的疾病，使用效果也是存在差別的。例如，這種膠水在腸癌組織上的效果比健康腸組織好，但是它對(duì)有炎癥腸組織的粘合效果又比健康腸組織差。

Artzi驚奇的發(fā)現(xiàn)，這種不同的表現(xiàn)，跟不同狀況下腸組織膠原蛋白（collagen）的含量是有關(guān)的。由于膠水材料的特殊性，它的粘合效果在高膠原蛋白的組織上更好。如果以健康組織的膠原蛋白為基準(zhǔn)的話，患腸炎的腸組織膠原蛋白含量要低，而癌組織膠原蛋白含量則非常高。這就解釋了膠水在不同疾病上表現(xiàn)的差異性。她們的這一重要發(fā)現(xiàn)于2015年1月刊登在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。

真是萬萬沒想到，Artzi最初只是想解決手術(shù)后的組織黏合問題，最后卻誤打誤撞地跟癌癥扯上了關(guān)系。這無異于歪打正著地挖到了一個(gè)金礦啊?？蒲械纳衿婺^于此。既然這個(gè)膠水對(duì)腫瘤組織有極強(qiáng)的黏附作用，那是不是可以拿它來對(duì)腫瘤做點(diǎn)什么？此時(shí)Artzi腦子里就有了癌可貼這一創(chuàng)意。

不知道Artzi是不是受到云南白藥創(chuàng)可貼的啟發(fā)，她打算把這種水凝膠做成一種載體，在這個(gè)載體的表面敷一層藥物，然后把這個(gè)水凝膠牢牢的貼在腫瘤的表面，讓藥物精準(zhǔn)的滲透到腫瘤組織里，達(dá)到治療癌癥的目的。

一開始Artzi就選擇挑戰(zhàn)最難治的三陰性乳腺癌。這種乳腺癌，幾乎沒有給科學(xué)家留下任何把柄，耐藥性極強(qiáng)，患者的預(yù)后非常差。Artzi選擇以多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistant protein 1，MRP1）作為突破點(diǎn)。她打算利用RNA沉默技術(shù)干掉讓乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的基因。她首先將用于干掉MRP1的RNA連接到金納米顆粒上，然后將這些納米顆粒植入水凝膠中，最后將水凝膠貼到腫瘤生長(zhǎng)的部位即可。

隨后，Artzi再給小鼠注射化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU），她們發(fā)現(xiàn)，在兩周之內(nèi)腫瘤竟縮小了90%。僅僅時(shí)隔兩個(gè)月，2015年3月，《美國(guó)科學(xué)院院刊》刊登了她們的這一重要研究成果。這意味著，Artzi用水凝膠做治療癌癥藥物的載藥片這一想法是可行的。

MIT官網(wǎng)掛的圖片，附著著癌細(xì)胞上的金納米棒，上面藍(lán)色的是Avastin抗體

這個(gè)第一步顯然是不能讓Artzi滿意的，此時(shí)的癌可貼離真正的治療性貼片還差很遠(yuǎn)。因?yàn)楝F(xiàn)在它的作用是解除癌細(xì)胞的耐藥性，并沒有直接的治療作用。要使它像創(chuàng)可貼那樣即貼即用，Artzi必須讓癌可貼具備治療功能。為了這個(gè)Artzi沒少費(fèi)心思。

這一次，為了提高RNA藥物的給藥效率，Artzi專門研發(fā)了一個(gè)RNA給藥平臺(tái)。她們把易降解的RNA鏈捻成3螺旋狀，在這種狀態(tài)下，易降解的RNA出奇的穩(wěn)定。有了這項(xiàng)技術(shù)，Artzi就把兩種可以抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的RNA掛在了金納米顆粒上，再植入水凝膠中，制成可治療的癌可貼。

此次，她們還是以難治的三陰性乳腺癌為研究對(duì)象。在給小鼠貼上第二代癌可貼后，小鼠的腫瘤在一周內(nèi)縮小90%，生存時(shí)間延長(zhǎng)75天，這一治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于傳統(tǒng)的化療。即使與第一代「癌可貼」相比，效果也是明顯提高，腫瘤縮小90%的時(shí)間竟縮短了一半。本次的研究成果又被材料學(xué)頂級(jí)期刊《自然材料》刊登，距第一代癌可貼成果發(fā)表僅9個(gè)月。

Artzi的研究不可謂不順利，她的夢(mèng)想也已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。如果換做我的話，我此時(shí)應(yīng)該把工作重心放在去找個(gè)企業(yè)或者自己組建個(gè)公司，申請(qǐng)臨床研究。但是Artzi還是把重點(diǎn)放在了尋找進(jìn)一步提高治療效果的新方法上。最后，終于做出了本文開始介紹的研究成果–第三代癌可貼。（終于繞到正文）

這一代「癌可貼」體現(xiàn)了Artzi的野心，她將這種療法發(fā)揮到了極致。光治療、基因治療和免疫治療，三種高科技一齊在這一代癌可貼中亮相。

文章內(nèi)部的「癌可貼」示意圖，以及納米顆粒上掛的各種藥物（倩倩制）

首先，Artzi使用了兩種金納米顆粒，一種是金納米棒，一種是金納米球，二者作為藥物的載體，上面都掛有將其拉到結(jié)直腸癌細(xì)胞上的特異性多肽TCP-1，這樣可以避免對(duì)健康細(xì)胞的傷害。其中，金納米棒不僅是藥物的載體，它本身還是一種治療手段，它在近紅外光的照射下會(huì)發(fā)熱，直接摧毀癌細(xì)胞。

其次，Artzi在金納米球上掛了抑制癌基因KRAS表達(dá)的RNA，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。

再次，Artzi在金納米棒上掛了貝伐單抗Avastin，Avastin是一種阻礙血管生成的藥物，通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用阻斷對(duì)腫瘤的血液供應(yīng)，以遏制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)Avastin用于治療肺癌、結(jié)腸癌和直腸癌，歐盟還批準(zhǔn)其用于治療乳腺癌。

如此三管齊下的癌可貼表現(xiàn)究竟如何呢？

Artzi首先將第三代癌可貼用在了癌癥術(shù)后恢復(fù)上。結(jié)直腸癌作為一種對(duì)人類威脅非常大的癌癥，目前主要的治療手段是手術(shù)切除。然而，多年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除之后，復(fù)發(fā)率為30%-50%。

在結(jié)直腸癌小鼠模型上，Artzi發(fā)現(xiàn)，術(shù)后不使用癌可貼，復(fù)發(fā)率為40%左右；術(shù)后使用癌可貼，沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。這表明，癌可貼徹底摧毀了沒有切除干凈的癌細(xì)胞。

參與本研究的三位博士（從左至右）Joao Conde、Nuria Oliva和Yi Zhang（張同學(xué)2007年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)）

癌可貼不僅可以用于術(shù)后的恢復(fù)，還可以直接用于治療。當(dāng)直接使用「癌可貼」時(shí)，它可以使腫瘤體積縮小90%以上，小鼠生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)150天以上。這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他所有療法，也優(yōu)于只含一種或者兩種藥物的「癌可貼」，這些方法治療后，腫瘤體積只縮小40%-60%，存活時(shí)間不超過45天。含有三種藥物的第三代「癌可貼」優(yōu)勢(shì)顯而易見。

實(shí)際上，療效只是第三代癌可貼優(yōu)于其他療法的一個(gè)方面。其他方面還有，相比于傳統(tǒng)化療，癌可貼只對(duì)它覆蓋的腫瘤組織起作用，不會(huì)傷害其他的組織和器官。這也在小鼠體內(nèi)得到驗(yàn)證。相比于手術(shù)治療，「癌可貼」是一種無創(chuàng)治療手段。而且，Artzi前期的基礎(chǔ)研究表明，這種療法是可以推廣用于其他位于皮膚表面和淺層皮膚下的腫瘤（例如腸癌、食管癌、皮膚癌和乳腺癌等）。

水凝膠貼片貼到小鼠身上的腫塊上之后，用近紅外光照射

Artzi的理想是，癌可貼可以用于一些早期癌癥的治療。就拿結(jié)直腸癌來說，當(dāng)醫(yī)生通過腸鏡發(fā)現(xiàn)早期的腫瘤時(shí)，一般是直接微創(chuàng)切除。Artzi希望以后處理這種早期腫瘤的方法不是切除，而是通過腸鏡在腫瘤上貼上癌可貼。當(dāng)然，對(duì)于Artzi的這個(gè)新技術(shù)，需求更大的應(yīng)該還是術(shù)后的縫合上，因?yàn)槿绻眠@個(gè)貼片去縫合切除癌組織之后的傷口，可以有效的降低癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。

據(jù)悉，Artzi團(tuán)隊(duì)去年就已經(jīng)組建了公司，不過目前還沒有對(duì)外公開。不難想到的是，Artzi組建的公司應(yīng)該是以技術(shù)輸出的形式存在的。它最快進(jìn)入臨床應(yīng)用的方式，就是跟藥企合作，將那些已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)的藥物（例如本文中提到的Avastin，它是羅氏的抗癌藥物）放到這個(gè)癌可貼上。

來源：奇點(diǎn)網(wǎng)