發(fā)布日期：2018-03-06

　　《Cancer Discovery》報(bào)道了一個(gè)先前存在的罕見突變點(diǎn)，并指出了一種靶向這種棘手問題的潛在療法。

　　德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，接受靶向治療組合后，一位黑色素瘤患者腫瘤暴露了一種強(qiáng)大的耐藥突變，從一開始，該突變就一直潛伏在腫瘤中阻礙治療。

　　轉(zhuǎn)化分子病理學(xué)助理教授Lawrence Kwong博士是這項(xiàng)研究的帶頭人，他的團(tuán)隊(duì)致力于尋找NRAS基因突變黑色素瘤對(duì)MEK和CDK4抑制劑聯(lián)合療法產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。

　　一位59歲的NRAS突變III期惡性黑色素瘤女性患者參加了MEK和CDK4抑制劑聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)。治療初期，患者腫瘤負(fù)擔(dān)下降了39%，然而，治療后期腫瘤抵抗迅速上升，癌癥繼續(xù)發(fā)展擴(kuò)散。

　　研究人員分析了患者治療前后一系列活組織切片，終于找到了先前就存在的潛伏突變，然后開發(fā)出了一種靶向這種棘手問題的潛在療法。

　　他們對(duì)患者治療后的抗性腫瘤進(jìn)行全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，治療僅16天，病人體內(nèi)就檢出了PIK3CA突變（作用是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)）。Kwong和同事決定重新檢查治療前的組織活檢樣本，該區(qū)域之前并未發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變。使用萊斯大學(xué)生物工程助理教授David Zhang博士開發(fā)的擴(kuò)增方法，課題組檢查了該樣本的7個(gè)區(qū)，其中3個(gè)區(qū)檢出了PIK3CA突變。治療前，PIK3CA突變?cè)诳臻g上比較分散且含量稀少，因此很難通過單區(qū)域取樣成功檢出。

　　過去許多科學(xué)家都認(rèn)為PIK3CA基因突變是治療后獲得的耐藥變異。Kwong博士和同事的這項(xiàng)研究揭示了這種罕見突變竟然是腫瘤的隱藏面。

　　初始罕見，隨后迅速擴(kuò)張

　　“這項(xiàng)研究首次動(dòng)用高分辨率分析手段，重新檢測(cè)了治療前腫瘤活檢的多個(gè)區(qū)。通過6次活檢追蹤治療期間的耐藥突變，”Kwong說。“我們可以說這種突變?cè)谥委熼_始是非常罕見的，但是，隨著 MEK/CDK4抑制劑不斷殺死大量非耐藥細(xì)胞，它們開始迅速擴(kuò)　張。”

　　這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)證實(shí)，一個(gè)先前隱藏在腫瘤中的稀有突變，在治療后期會(huì)成倍增長(zhǎng)，然后引起快速耐藥性。說明其他患者體內(nèi)可能也存在低于當(dāng)前技術(shù)檢出率的更稀有突變。

　　“我們發(fā)現(xiàn)一種耐藥突變后，通常不知道它是一種新出現(xiàn)的突變還是在原發(fā)腫瘤中未被檢出的已存突變，”Kwong說。這一問題驅(qū)使我們必須加強(qiáng)活檢分析的方法改進(jìn)，以理解這種差異，指導(dǎo)后續(xù)更有效的治療。

　　PIK3CA突變亦可在病人發(fā)展出耐藥性后，根據(jù)血液中的循環(huán)DNA，通過液體活檢檢測(cè)。這也是課題組正在開發(fā)的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

　　潛在治療方案

　　直接作用于PIK3CA的MEK/CDK4組合療法可能毒性太大。因此，研究團(tuán)隊(duì)分析了300多個(gè)蛋白來尋找更好的治療靶標(biāo)。在這篇文章中，他們指出S6蛋白是唯一一個(gè)涉及三個(gè)促癌途徑的可能靶點(diǎn)。他們用S6抑制劑再敏化被MEK/CDK4組合處理過的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物恢復(fù)了PIK3CA突變黑色素瘤的收縮趨勢(shì)。

　　Kwong說，一個(gè)優(yōu)化的人類版本的S6抑制劑還未出現(xiàn)，但它確實(shí)是一個(gè)潛在的可開發(fā)目標(biāo)。

來源：生物通