發(fā)布日期：2018-03-07

　　免疫療法已然成為人類對(duì)抗癌癥新希望，其中CAR-T細(xì)胞療法即通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor， CAR）基因工程表達(dá)在從患者體內(nèi)獲得的T細(xì)胞上，使這些T細(xì)胞成為殺傷腫瘤的細(xì)胞武器，此療法被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

　　近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得的成果是有目共睹的，目前在全球范圍內(nèi)僅獲批的兩種細(xì)胞免疫療法Kymriah以及Yescarta也是針對(duì)血液腫瘤的，然而，利用CAR-T治療實(shí)體瘤并不那么成功，部分原因是因?yàn)樗邢虻姆肿訒?huì)同時(shí)出現(xiàn)在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的表面，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，這就需要科學(xué)家考慮靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)等問(wèn)題，因此，對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，治療實(shí)體瘤仍然是一個(gè)巨大的考驗(yàn)。

　　近日，最新一期《自然-生物技術(shù)》在線發(fā)表了一篇關(guān)于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來(lái)自日本的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過(guò)將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級(jí)CAR-T細(xì)胞”，在多種實(shí)體瘤小鼠模型中，該“超級(jí)CAR-T細(xì)胞”對(duì)于那些常規(guī)CAR-T幾乎無(wú)效的實(shí)體瘤，實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完全消除。

　　在實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家把這種“超級(jí)CAR-T細(xì)胞”也叫作“7×19CAR-T”，根據(jù)此前的研究表明，淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞可以分泌趨化因子IL7以及CCR19，其中CCR19可以募集外周T細(xì)胞及DC細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）進(jìn)入淋巴組織，而IL7在促進(jìn)T細(xì)胞增殖同時(shí)可以維持T細(xì)胞穩(wěn)定，研究者們受到該啟發(fā)，期望將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細(xì)胞之中，看能否在治療腫瘤的同時(shí)招募更多的T細(xì)胞以及DC細(xì)胞來(lái)腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。

　　事實(shí)上，研究者也達(dá)到了他們的這一目的，試驗(yàn)中，研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細(xì)胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術(shù)來(lái)觀察腫瘤組織中的T細(xì)胞和DC細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果顯示，7x19CAR-T細(xì)胞治療之后，T細(xì)胞及DC細(xì)胞明顯增多，而采用常規(guī)CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細(xì)胞和DC細(xì)胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。這表明，7x19CAR-T細(xì)胞能夠幫助身體中的T細(xì)胞以及DC細(xì)胞有效地進(jìn)入實(shí)體瘤組織內(nèi)部，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

 　最終的試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)是令人驚喜的，接受適量環(huán)磷酰胺預(yù)處理后的肥大細(xì)胞癌小鼠分別接受常規(guī)CAR-T或7x19CAR-T治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)CAR-T只能稍微改善肥大細(xì)胞瘤小鼠的生存，一般存活率為30%，而7x19CAR-T細(xì)胞治療可以使所有實(shí)驗(yàn)小鼠的腫瘤完全消除，生存率幾乎達(dá)到100%。

　　除了肥大細(xì)胞癌，研究者們還對(duì)常規(guī)CAR-T療法基本或者完全無(wú)效用的肺腺癌和胰腺癌做了試驗(yàn)，在對(duì)肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型實(shí)驗(yàn)中顯示，7x19CAR-T細(xì)胞治療在肺腺癌小鼠體內(nèi)同樣實(shí)現(xiàn)了腫瘤組織的完全消除，并對(duì)胰腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期抑制，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。

　　同時(shí)，研究者們還發(fā)現(xiàn)，接受7x19CAR-T細(xì)胞治療的小鼠，其機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生了大量的癌癥記憶T細(xì)胞，可以有效預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。表現(xiàn)為，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接種癌細(xì)胞，也無(wú)法在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。

　　不但如此，研究者們還發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)表達(dá)使用IL-7和單獨(dú)表達(dá)使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19同時(shí)表達(dá)才能夠發(fā)揮最大腫瘤殺傷作用。

　　原文檢索

　《IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor》

來(lái)源：醫(yī)谷