發(fā)布日期：2018-03-09

　　在過繼細胞轉(zhuǎn)移中，被稱作殺傷性T細胞的免疫細胞從患者血液中純化出來，通過基因修飾讓它們具備優(yōu)異的腫瘤識別能力，經(jīng)誘導(dǎo)后在體內(nèi)發(fā)生增殖。這些經(jīng)過基因修飾的T細胞隨后被灌注回患者的循環(huán)系統(tǒng)中，在那里，它們能夠高效地和選擇性地破壞腫瘤。

　　但是在將這些經(jīng)過修飾的T細胞灌注回患者體內(nèi)后，它們不能夠在足夠長的時間里繼續(xù)存活、增殖和靶向殺傷，這就使得這種方法存在著較大的局限性。這是因為這些經(jīng)過修飾的T細胞經(jīng)常需要一種加強注射到體內(nèi)的至關(guān)重要的被稱作IL-2的蛋白，正如天然的T細胞做到的那樣。

　　IL-2是免疫系統(tǒng)中的一種主要調(diào)節(jié)因子，特別地，它是一種主要的T細胞生長因子。它負責(zé)T細胞產(chǎn)生、增殖和活化。

　　在對多種威脅作出反應(yīng)時，多種類型的免疫細胞天然地分泌IL-2。當(dāng)它結(jié)合到T細胞表面上的受體（包括分泌它的T細胞表面上的受體）時，它促進這些T細胞激活。一旦被剝奪IL-2，曾經(jīng)活化的T細胞受到抑制和變得精疲力竭。

　　美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與細胞生理學(xué)教授、結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授、霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Christopher Garcia博士說，這種情形適用于灌注到癌癥患者體內(nèi)的這些經(jīng)過基因修飾的T細胞。他說，這些經(jīng)過基因改造的T細胞需要IL-2才能存活下來，發(fā)揮作用并且進行增殖。

　　當(dāng)這些經(jīng)過基因修飾的T細胞存在于患者體外時，這是不錯的。但是在進行T細胞灌注后進行靜脈注射IL-2來增強過繼細胞轉(zhuǎn)移療效的策略存在著較大的局限性，其原因在于大劑量注射這種強效的蛋白所引發(fā)的副作用---特別是肺水腫---是如此嚴(yán)重以至于超過這種治療的好處。

　　問題在于IL-2的受體不僅存在于T細胞表面上，而且也存在于其他的在癌癥治療期間最好處于失活狀態(tài)的免疫細胞表面上，比如所謂的調(diào)節(jié)性T細胞，它們的作用是在調(diào)動免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤或入侵的病原體后抑制所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)長期處于活化狀態(tài)能夠?qū)е鲁掷m(xù)的讓組織遭受損傷的炎癥和自身免疫疾病。體內(nèi)的許多其他類型的細胞，如肺細胞，也含有IL-2受體，因此IL-2能夠誘導(dǎo)含有這些細胞的組織產(chǎn)生破壞性的炎癥。

　　不過，在一項新的研究中，Garcia和他的團隊發(fā)現(xiàn)一種變通方法，它應(yīng)當(dāng)會允許過繼細胞轉(zhuǎn)移療法進展下去，但是不會導(dǎo)致T細胞精疲力竭，同時也不會產(chǎn)生IL-2的破壞性副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes”。

　　Garcia團隊通過基因改造對IL-2的一種亞基進行稍加調(diào)整以至于含有這個亞基的受體不再能夠結(jié)合到IL-2上，即他們產(chǎn)生一種稍加調(diào)整的IL-2分子，該分子不能夠結(jié)合到它的正常受體上。針對這種稍加調(diào)節(jié)的IL-2，也對它的受體進行相對應(yīng)的修飾，從而使得這種修飾的IL-2和這種修飾的受體僅彼此間能夠高親和力地結(jié)合。

　　利用實驗室方法對來自小鼠的T細胞進行修飾，讓它們表達這種修飾的受體，Garcia團隊在一系列實驗中證實這些經(jīng)過修飾的T細胞對這種修飾的IL-2作出反應(yīng)，就正如天然的T細胞預(yù)計會對正常的IL-2作出反應(yīng)那樣。但是未經(jīng)修飾的T細胞不會對這種修飾的IL-2作出反應(yīng)。

　　接下來，Garcia團隊與美國加州大學(xué)舊金山分校免疫學(xué)家Jeffrey Bluestone博士和加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥專家Antoni Riba博士進合作開展實驗。在Bluestone實驗室和Riba實驗室中，這些研究人員進一步開展基于疾病的實驗，其中的一些實驗是針對經(jīng)誘導(dǎo)患上一種已得到很好描述的黑色素瘤的小鼠開展的。攜帶著這種高度侵襲性腫瘤的小鼠通常會很快死掉。在進行過繼細胞轉(zhuǎn)移---對來自小鼠自身的T細胞進行基因改造使得它們靶向作用于這種特定的腫瘤，隨后將這些經(jīng)過修飾的T細胞灌注回這些小鼠體內(nèi)---后進行正常的IL-2注射能夠阻止這種黑色素瘤生長，但是IL-2會導(dǎo)致很多令人討厭的副作用，這反映了注射它在人體中產(chǎn)生的副作用：體重減輕、行動能力受限、體溫過低、脾臟腫大、淋巴結(jié)腫大以及可能的死亡。（在這項研究中，如果小鼠生病到可能死亡的時候，它們就會被安樂死。）

　　然而，類似地對來自小鼠的T細胞進行基因改造使得它們攻擊這種黑色素瘤，并且讓它們表達經(jīng)過修飾的僅對這種經(jīng)過調(diào)整的IL-2作出反應(yīng)的受體，隨后將這些經(jīng)過修飾的T細胞灌注回這些小鼠體內(nèi)，接著進行正常劑量地注射這種經(jīng)過調(diào)整的IL-2，這也會導(dǎo)致這種腫瘤縮小，但是不會產(chǎn)生副作用。不論是相比于未接受治療的小鼠，還是相比于接受這些接受過繼細胞轉(zhuǎn)移治療但不會接受IL-2注射的小鼠，這些小鼠的存活率顯著提高。

　　Garcia說，他的團隊如今已制造出這種修飾性IL-2/修飾性受體的人類版本，它們僅彼此間相互結(jié)合。他正在尋求與學(xué)術(shù)界或產(chǎn)業(yè)界的合作者合作，開展基于這種新技術(shù)的臨床試驗。

　　他說，他相信這種方法也能夠被用來激活調(diào)節(jié)性T細胞而不是殺傷性T細胞，因而在原則上應(yīng)當(dāng)會有效地抵抗自身免疫疾病。

來源：生物谷