作者：知行發(fā)布日期：2018-03-19

　　CAR-T療法距離實(shí)體瘤治療還有很遠(yuǎn)的距離，TCR-T療治又在實(shí)體瘤中取得進(jìn)步。

　　近日，Adaptimmune宣布其TCR-T細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤-黏液樣/圓細(xì)胞型脂肪肉瘤(MRCLS)中表現(xiàn)出應(yīng)答，在接受治療的4例患者中有3例表現(xiàn)出應(yīng)答（2例已確定、1例待確定），而在此之前2017年Adaptimmune就宣布其NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法在滑膜肉瘤治療中的緩解率高達(dá)50%。

　　在2018年3月15日數(shù)據(jù)公布當(dāng)天，Adaptimmune的股價(jià)上漲20%，由此可見(jiàn)人們對(duì)TCR-T細(xì)胞療法治療多種實(shí)體瘤寄予厚望。

　　2017年兩款CAR-T療法（「Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法」，Kymriah和Yescarta）相繼獲批上市，給眾多的腫瘤患者帶來(lái)了希望，然而這兩款CAR-T療法僅僅針對(duì)血液腫瘤，雖也有CAR-T治療實(shí)體瘤的成功案例，但總體來(lái)講實(shí)體瘤復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境、理想靶點(diǎn)的缺失等使得CAR-T療法顯得任重而道遠(yuǎn)。

　　而與CAR-T療法類似的TCR-T（T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞）療法已在實(shí)體瘤中取得了一定的進(jìn)展，與CAR-T療法在T細(xì)胞表面表達(dá)特定抗體不同，TCR-T是通過(guò)基因修飾后使T細(xì)胞可對(duì)某些癌細(xì)胞相關(guān)抗原進(jìn)行特異性識(shí)別，如CEA、Her-2、CD19、gp100、MART-1、MAGA-A3和NY-ESO-1等等。目前在臨床試驗(yàn)應(yīng)用與成功的廣泛靶點(diǎn)主要有NY-ESO-1和MAGE-A3，且針對(duì)這兩種靶點(diǎn)的TCR-T技術(shù)在晚期實(shí)體瘤的應(yīng)用中已有初步的有效性數(shù)據(jù)，副作用也相對(duì)可控。

（圖片來(lái)源于：FierceBiotech）

　　2017年8月，CAR-T療法的先驅(qū)者Kite公布了其以MAGE-A3為靶點(diǎn)的TCR-T療法在治療轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（宮頸癌、尿路上皮癌等）的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，17名患者中4名出現(xiàn)緩解、1名完全緩解、3名患者的腫瘤尺寸縮小等，證明TCR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的功效。除Kite等老牌企業(yè)外其他一些初創(chuàng)公司也致力于TCR-T療法的開(kāi)發(fā)，其中Adaptimmune Therapeutics便是專注于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性癌癥免疫療法的新銳。

　　這家初創(chuàng)公司去年被葛蘭素史克(GSK)看中，2017年9月GSK宣布與Adaptimmune進(jìn)行合作，獲得其NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)，GSK將進(jìn)行NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法適應(yīng)癥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，包括滑膜肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等多種癌癥。這項(xiàng)NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應(yīng)癥為軟組織肉瘤(滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等)。

　　NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法屬于TCR-T細(xì)胞療法，其中NY-ESO是一種在滑膜肉瘤、粘液性/圓形性脂肪肉瘤（Myxoid/Round Cell Liposarcoma，MRCLS）、上皮卵巢癌及其他實(shí)體瘤上均高表達(dá)的蛋白，被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的理想靶抗原。SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細(xì)胞技術(shù)是Adaptimmune獨(dú)創(chuàng)的通過(guò)基因工程對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造的平臺(tái)，改造后的T細(xì)胞可靶向并摧毀包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤。

　　在與GSK達(dá)成合作不久的2017年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì)上，Adaptimmune公布了一項(xiàng)NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法治療滑膜肉瘤的I/II期臨床數(shù)據(jù)，4列隊(duì)中的第1列隊(duì)患者的緩解率高達(dá)50%，雖也出現(xiàn)了安全性事件但均通過(guò)維持治療得以解決。由于滑膜肉瘤患者中大約70%左右的均會(huì)高表達(dá)NY-ESO蛋白，因此達(dá)到50%的緩解率也是正常的；而80-90%的MRCLS也會(huì)有NY-ESO較高的表達(dá)，因此NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法針對(duì)MRCLS時(shí)可能也會(huì)出現(xiàn)可觀的結(jié)果。

　　2018年3月15日，Adaptimmune公布了一項(xiàng)NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法治療MRCLS的結(jié)果，數(shù)據(jù)表明在授受治療的4名患者中有3例出現(xiàn)應(yīng)答（2例已經(jīng)確定、1例有待確定）、1例患者的疾病狀態(tài)未發(fā)生改變。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)與周期的限制，這項(xiàng)研究并不能完全回答治療有效期限等問(wèn)題，但其確實(shí)表明Adaptimmune的研發(fā)方向是正確的。用藥安全性方面，雖然治療早期出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合癥（Cytokine Release Syndrome，CRS），但在標(biāo)準(zhǔn)治療方法的指導(dǎo)下副作用得以控制住，這為Adaptimmune研發(fā)管線的進(jìn)一步推進(jìn)提供了支持。當(dāng)天這項(xiàng)結(jié)果公布之后，Adaptimmune的股價(jià)便上升的20%，同時(shí)也驗(yàn)證當(dāng)初GSK做出收購(gòu)NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法決定的前瞻性。

　　滑膜肉瘤和粘液性/圓形性脂肪肉瘤（MRCLS）都是軟組織肉瘤，也被稱為第二實(shí)體腫瘤，但兩者的內(nèi)在基因類型及臨床表現(xiàn)形式都是有區(qū)別的。Adaptimmune的NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法先在滑膜肉瘤中呈現(xiàn)50%的緩解率，后又在MRCLS在表現(xiàn)出應(yīng)答，說(shuō)明了NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法在多種實(shí)體瘤治療中具有的潛力。

Rafael Amado（圖片來(lái)源于Endpoints）

　　"因?yàn)镹Y-ESO SPEAR T細(xì)胞療法治療MRCLS患者表現(xiàn)出應(yīng)答，我們備受鼓舞，其驗(yàn)證了我們平臺(tái)在廣泛腫瘤治療包括目前尚無(wú)治療手段的腫瘤治療的潛力。" Adaptimmune的CMO Rafael Amado提到，"雖然MRCLS是一種高表達(dá)NY-ESO的軟組織肉瘤，但其在臨床反應(yīng)、發(fā)病史、分子標(biāo)記和對(duì)常規(guī)治療的響應(yīng)中均有別于滑膜肉瘤。我們還希望可以從2018年的其他試驗(yàn)中得出支持性的數(shù)據(jù)，用以增加我們治療第二實(shí)體腫瘤的信心，同時(shí)證明我們獨(dú)特的TCR-T療法可用于多種實(shí)體腫瘤的治療。"

　　參考來(lái)源

　　1. Adaptimmune's GSK-partnered T cells trigger responses in solid tumor patients；

　　2. Adaptimmune Announces Responses in Second Solid Tumor Indication with NY-ESO SPEAR T-cells；

　　3. Adaptimmune公司NY-ESO靶向T細(xì)胞療法緩解率高達(dá)50%。

來(lái)源：CPhI制藥在線