發(fā)布日期：2018-03-21

　　血腦屏障（blood brain barrier, BBB）在大腦和身體其他部位之間充當(dāng)著守衛(wèi)的作用。這種屏障由位于血管內(nèi)壁的細(xì)胞之間形成的緊密連接（tight junction）組成，用于阻止有毒物質(zhì)和細(xì)菌入侵大腦。但是它也能夠阻止許多用于治療大腦疾病的藥物通過(guò)。

　　在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Amita Sehgal博士及其團(tuán)隊(duì)描述了果蠅血腦屏障的通透性在夜間要比白天高。此外，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種日常節(jié)律是由這種屏障內(nèi)的支持細(xì)胞中的分子時(shí)鐘（molecular clock）控制著的，這會(huì)影響果蠅突變體如何對(duì)抗癲癇藥物作出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月8日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux”。論文第一作者是Sehgal實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Shirley Zhang博士。

　　開(kāi)發(fā)用于治療大腦疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的一個(gè)關(guān)鍵障礙是設(shè)計(jì)一種高效地通過(guò)血腦屏障的方法。更高的藥物劑量可以提供幫助，但這種策略會(huì)對(duì)其他器官帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

　　Sehgal說(shuō)，“過(guò)去的研究已提示著血腦屏障的打開(kāi)在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生波動(dòng)。如今，我們首次觀察到一種局部的生物鐘存在于這種屏障中的直接證據(jù)。更為重要的是，我們鑒定出一種新的日調(diào)節(jié)，這種日調(diào)節(jié)可能會(huì)影響服用針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的時(shí)間。”

　　她的團(tuán)隊(duì)利用一種染料證實(shí)通過(guò)血腦屏障傳輸時(shí)鐘信號(hào)需要周期性產(chǎn)生的間隙連接（gap junction）。這種間隙連接是蛋白復(fù)合物在細(xì)胞膜中形成的通道，從而允許離子和小分子在細(xì)胞之間通過(guò)。具體來(lái)說(shuō)，在夜間，鎂離子通過(guò)間隙連接降低它在形成緊密的血腦屏障的細(xì)胞中的濃度，因而允許物質(zhì)滲透到大腦中。

　　為了測(cè)試在晚上施用腦靶向藥物時(shí)，這種周期性的通透性變化是否可能導(dǎo)致更好的結(jié)果，他們讓易于癲癇發(fā)作的果蠅突變體服用抗癲癇藥物苯妥英（phenytoin）。雖然癲癇發(fā)生率在晝夜循環(huán)過(guò)程中沒(méi)有變化，但是與在白天服用苯妥英的果蠅相比，在夜間服用苯妥英的果蠅在癲癇發(fā)作后具有更短的恢復(fù)時(shí)間。

　　這些發(fā)現(xiàn)提示著運(yùn)送在大腦中發(fā)揮作用的藥物的時(shí)間選擇應(yīng)當(dāng)考慮這種血腦屏障何時(shí)打開(kāi)以及神經(jīng)元生理學(xué)的其他周期性方面。

　　參考資料：

Shirley L. Zhang, Zhifeng Yue, Denice M. Arnold et al. A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux. Cell, Published online: March 8, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.02.017

來(lái)源：生物谷