發(fā)布日期：2018-04-12

　　在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最常見的癌癥【1】。乳腺癌的發(fā)病率在中國人群中逐年上升，現(xiàn)在年發(fā)病率已達(dá)到60/10萬以上，目前已成為我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害中國女性的身心健康。

　　PI3K/AKT信號通路在乳腺癌中存在廣泛的激活，尤其是PIK3CA，PIK3R1，PTEN，AKT等基因在乳腺癌中存在高頻突變（其中PIK3CA基因在大約36%的乳腺癌中存在突變），與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展以及耐藥密切相關(guān)【2,3】。我們現(xiàn)有的乳腺癌多組學(xué)數(shù)據(jù)都來自于西方人群，針對中國乳腺癌人群中PI3K/AKT通路基因的突變及其功能卻無系統(tǒng)性、完整性研究。東西方人群在遺傳學(xué)和病源學(xué)上可能存在著較大的差異，所以有必要針對我國乳腺癌病人中PI3K信號通路的突變譜系開展系統(tǒng)的研究。

　　4月10日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任兼復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長邵志敏教授、胡欣副教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志上在線發(fā)表了題為“Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients”的研究論文，首次揭示了中國乳腺癌人群中PI3K/AKT信號的通路突變譜系特征，并采用自主開發(fā)的高通量篩選系統(tǒng)Recombination-based mutation barcoding （ReMB） ，對PI3K“功能性突變”進(jìn)行了系統(tǒng)化解讀與鑒定。該工作對實(shí)施乳腺癌中PI3K基因功能性突變的“精準(zhǔn)解讀”，進(jìn)一步指導(dǎo)PI3K/AKT通路的“精準(zhǔn)治療”具有重要的意義。

　　在最新的這項(xiàng)研究中，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)對基于復(fù)旦隊(duì)列的乳腺癌中PI3K/AKT信號通路基因（PIK3CA, PIK3R1, AKT1, AKT2, AKT3, PTEN, PDK1等）的突變進(jìn)行靶向外顯子組測序，獲得了基于中國乳腺癌人群的該通路基因的突變譜系。

中國人群乳腺癌中PI3K/AKT信號通路突變圖譜

　　研究發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變頻率最高（44%），與美國腫瘤和癌癥基因圖譜（TCGA）和腫瘤體細(xì)胞突變目錄（COSMIC）數(shù)據(jù)庫中西方人群類似；而PIK3R1的突變頻率（17%）則明顯高于西方人群。并且，PIK3CA和PIK3R1存在較高比例的多重突變（9%）。此外，該研究除了驗(yàn)證到一些乳腺癌中的熱點(diǎn)突變，如PIK3CA E545K和H1047R以外，還發(fā)現(xiàn)了一批在中國乳腺癌人群中特有的新發(fā)突變。

　　基因突變在腫瘤中廣泛存在，有些突變（伴隨突變）不會影響基因的功能，而有些突變（功能性突變）則會決定腫瘤的進(jìn)程與耐藥。目前，針對乳腺癌中PI3K基因突變的研究存缺乏系統(tǒng)的解讀，除了一些高頻突變（PIK3CA基因中E542K、E545K和H1047R）的功能較為明確之外，大多數(shù)低頻突變乃至新發(fā)現(xiàn)的突變的功能尚不明確。

ReMB功能性突變篩選系統(tǒng)

　　研究者綜合了復(fù)旦乳腺癌數(shù)據(jù)，TCGA數(shù)據(jù)庫和COSMIC數(shù)據(jù)庫中的信息，構(gòu)建了目前涵蓋大部分已報(bào)道PIK3CA和PIK3R1基因突變的文庫。利用自主研發(fā)ReMB功能性突變篩選系統(tǒng)，針對PIK3CA和PIK3R1基因突變進(jìn)行了系統(tǒng)化解讀與鑒定，發(fā)現(xiàn)了具有潛在致癌特性或化療耐藥特性的功能性突變。

　　研究還發(fā)現(xiàn)了一批低頻、罕見突變也具有重要生物學(xué)功能，如PIK3CA基因的 E39K，G1049R，N345I，N345K，M1043V、H1047T；PIK3R1基因的E160D、Q329L、D560Y等。這些突變與乳腺癌的惡性轉(zhuǎn)化，化療藥物多柔比星及PI3K通路抑制劑BKM120的耐藥密切相關(guān)。研究者還發(fā)現(xiàn)PIK3CA和PIK3R1的功能性突變大多位于二者的相互結(jié)合區(qū)域或者PIK3CA其他結(jié)構(gòu)域與激酶域的相互結(jié)合區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)PIK3CA和PIK3R1的功能性突變存在互斥關(guān)系，進(jìn)而調(diào)控PI3K通路的活性。

　　綜上所述，該研究的重大發(fā)現(xiàn)在于其首次繪制出PI3K/AKT通路在中國乳腺癌人群的突變譜，并展示了乳腺腫瘤中驅(qū)動(dòng)該通路活化的功能性突變。乳腺癌中，PI3K信號通路一方面調(diào)控了腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化與耐藥，是乳腺癌治療成功與否的關(guān)鍵因素之一；另一方面，該通路也是乳腺癌治療中的重要靶點(diǎn)。該研究提供了針對每一個(gè)突變進(jìn)行大規(guī)模功能性注釋的方案，實(shí)現(xiàn)了乳腺癌中PI3K功能性突變的精準(zhǔn)解讀，能夠?yàn)榕R床用藥以及藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更多的支持，對未來實(shí)施乳腺癌精準(zhǔn)治療具有重要的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

　　據(jù)悉，該論文的共同第一作者為陳力博士、楊柳博士和姚玲博士，邵志敏教授和胡欣副教授為共同通訊作者。

　　邵志敏教授簡介

　　博士生導(dǎo)師，長江學(xué)者特聘教授、復(fù)旦大學(xué)特聘教授以及國家杰出青年基金獲得者。現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所長、乳腺癌研究所所長、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大外科主任兼乳腺外科主任、中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會名譽(yù)主委、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會副主任委員、第八屆亞洲乳腺癌協(xié)會主席以及 St. Gallen 乳腺癌大會專家團(tuán)成員。長期從事乳腺癌的臨床和基礎(chǔ)研究，在臨床多學(xué)科綜合治療模式、個(gè)體化靶向治療的系統(tǒng)優(yōu)化并推廣應(yīng)用、臨床應(yīng)用基礎(chǔ)研究以及基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得重大突破。在國內(nèi)率先建立了乳腺癌診療規(guī)范和防治體系并廣泛推廣應(yīng)用，患者總生存率、無瘤生存率均達(dá)到國際先進(jìn)水平，注重患者生活質(zhì)量的提高，取得了顯著的經(jīng)濟(jì)、社會效益。在乳腺癌的分子分型、侵襲轉(zhuǎn)移、微環(huán)境與乳腺癌靶器官親嗜性轉(zhuǎn)移互動(dòng)研究、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及預(yù)警體系的建立等研究均取得國際先進(jìn)性研究成果與創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，形成有特色的研究體系。近5年來以通訊作者發(fā)表在Nat Rev Cancer, Lancet Oncol, Nat Commun, Plos Genet及Cancer Res等雜志發(fā)表SCI論文80余篇，主編專著4 本。

　　胡欣副教授

　　2003年獲得復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位；2008年獲得復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位；2009至2012年在美國德州大學(xué)M.D.安德森癌癥中心遺傳系完成博士后研究。2012年起工作于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，現(xiàn)任副研究員、碩士生導(dǎo)師。主要從事乳腺腫瘤基因組學(xué)、乳腺癌耐藥、高通量文庫篩選等方向的研究，主要成果發(fā)表在 Cell, Nature Commun, Hepatology, Cancer Res及JBC 等國際期刊。

　　參考文獻(xiàn)：

1、Torre, L. A. et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin. 65, 87–108 （2015）。

2、Liu, P. et al. oncogenic PIK3CA-driven mammary tumors frequently recur via PI3K pathway-dependent and PI3K pathway-independent mechanisms. Nat. Med. 17, 1116–1120 （2011）。

3、Fruman, D. A. & Rommel, C. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 140–156 （2014）。

來源：BioArt