發(fā)布日期：2018-04-13

　　這是閻錫蘊課題組繼發(fā)現(xiàn)鐵蛋白的腫瘤靶向性，并將其應(yīng)用于腫瘤的體外診斷（Nature Nanotechnology,2012）、體內(nèi)治療（PNAS，2014）及體內(nèi)腫瘤多模成像（ACS Nano, 2016）之后的又一項重要成果。

　　血腦屏障是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和保護腦部組織免受代謝產(chǎn)物損傷的天然屏障。然而，在保護神經(jīng)系統(tǒng)的同時，血腦屏障也使得幾乎100%的大分子藥物和98%的小分子藥物無法有效到達腦組織，導(dǎo)致大部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如惡性腦瘤得不到有效的治療。因此，對于惡性腦瘤等腦內(nèi)疾病來說，目前臨床治療面臨的最大挑戰(zhàn)就是如何有效地使探針或者藥物穿過血腦屏障。

　　受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用是目前最有效的一種介導(dǎo)生物大分子藥物穿越血腦屏障的途徑。其中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）是最具代表性的一種轉(zhuǎn)胞吞作用受體。由于TfR1在腦內(nèi)皮細(xì)胞和惡性腦瘤細(xì)胞上同時高表達，理論上靶向TfR1的藥物既可以穿越血腦屏障，又可以富集至腦內(nèi)惡性腦瘤部位。然而，由于目前大部分靶向TfR1的抗體或者配體與TfR1的親和力過高，在穿越血腦屏障的過程中會被富集到腦內(nèi)皮細(xì)胞的溶酶體中降解，導(dǎo)致其無法穿越血腦屏障到達病灶。

鐵蛋白穿越血腦屏障并靶向治療惡性腦瘤研究獲進展

　　在尋找理想的TfR1配體的研究中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白與受體TfR1結(jié)合后，會通過腦內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用穿過血腦屏障，而不會被阻斷在溶酶體之中；而在惡性腦瘤細(xì)胞中，在受體TfR1的介導(dǎo)下，鐵蛋白會被特異性地富集到溶酶體中降解，進而釋放其內(nèi)部裝載的藥物。鐵蛋白的這種特性，使得其成為理想的能穿越血腦屏障并用于惡性腦瘤治療的藥物載體。在正常小鼠中，研究人員證實鐵蛋白可有效穿越完整的血腦屏障；在惡性腦瘤原位移植瘤小鼠模型中，鐵蛋白在穿越血腦屏障后，可以特異性地富集到腫瘤區(qū)域并抑制惡性腦瘤的生長，而在正常的腦組織無明顯的富集。另外，動物安全性實驗及病理學(xué)分析表明，鐵蛋白可特異性地殺傷惡性腦瘤，而對正常腦組織無損傷。研究表明，鐵蛋白與TfR1合適的結(jié)合親和力、多結(jié)合位點的對稱性結(jié)構(gòu)以及理想的納米尺寸效應(yīng)是其既可以穿越血腦屏障又對腫瘤組織具有優(yōu)異的選擇性的原因。

　　結(jié)合本研究最新發(fā)現(xiàn)的鐵蛋白的特性，及其易于制備、生物相容性好、藥物裝載量高等特點，鐵蛋白可以作為一種理想的用于惡性腦瘤靶向治療的納米藥物載體。同時，鐵蛋白也為其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)退行性疾病提供了一個潛在的納米藥物載體平臺。

　　閻錫蘊課題組副研究員范克龍、博士生周萌，田捷課題組博士賈曉花為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金重點項目、中科院先導(dǎo)項目、國家科技重大專項、青年人才托舉工程等項目的資助。

來源：生物物理研究所 分享：