發(fā)布日期：2018-05-21

　　在古希臘神話中，有一位名為墨涅莫辛涅（Mnemosyune）的女神，是十二泰坦神之一，掌管記憶。這位女神有九個(gè)美麗的女兒，專(zhuān)司文藝與科學(xué)，也是就我們現(xiàn)在常常提到的繆斯女神。古希臘人是把記憶當(dāng)作文藝與科學(xué)之母來(lái)看的，沒(méi)有記憶，就沒(méi)有文藝和科學(xué)。

　　同時(shí)，古希臘人也對(duì) " 能記住事情 " 感到疑惑。記憶是怎樣產(chǎn)生的呢？哲學(xué)家柏拉圖是這樣認(rèn)為的：大腦對(duì)事物留下印象的方式應(yīng)當(dāng)與尖銳物體在蠟版上留下劃痕一樣，印象一旦形成，那么直到被磨平為止便會(huì)一直存在；被磨平之后，出現(xiàn)的新的光滑的表面則是記憶的對(duì)立面，也就是完全的遺忘。

　　這段話與現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)時(shí)隔千百年，但雖不中亦不遠(yuǎn)矣。我們大腦中確實(shí)存在一塊 " 蠟版 "，或者更像是老師講課時(shí)用的一塊黑板。從外界獲知的新記憶就像是老師的板書(shū)，記錄在黑板上，要將這些記憶轉(zhuǎn)化為持久的記憶，就需要我們把板書(shū)從黑板上摘抄到筆記本上。自然，腦中的 " 黑板 " 也和真正的黑板一樣，是有大小限制的，寫(xiě)滿(mǎn)了就要擦掉舊的，才能為新的挪出空間。

　　這塊黑板叫做海馬，板書(shū)是神經(jīng)元突觸的連接，擦掉一切的則是令人沉醉的黑甜鄉(xiāng)——睡眠。

　　在清醒的時(shí)候，大腦突觸之間連接往往是被增強(qiáng)的，這就需要在睡眠期間進(jìn)行負(fù)向調(diào)控，不過(guò)睡眠對(duì)突觸可塑性的具體影響尚且不清楚。近期，發(fā)表在頂級(jí)期刊《科學(xué)》上的一篇研究為我們揭開(kāi)了睡眠與記憶之間的神秘關(guān)系。

　　來(lái)自日本東京大學(xué)的池谷裕二（Yuji Ikegaya）和 RIKEN 腦科學(xué)研究所的藤澤茂義（Shigeyoshi Fujisawa）團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)，在睡眠的主要狀態(tài)、慢波狀態(tài)下，一種名為尖波漣漪（sharp-wave ripples，SWR）的特殊腦電波正是突觸負(fù)調(diào)控的關(guān)鍵 [ 1 ] 。特異性沉默尖波漣漪阻止了突觸的自發(fā)下調(diào)，并阻礙了新記憶的學(xué)習(xí)！

池谷裕二

　　藤澤茂義

　　在人類(lèi)的歷史長(zhǎng)河中，諸多文明得以留存、發(fā)展，都依賴(lài)于大腦的記憶，而記憶的產(chǎn)生與保存機(jī)制也是神經(jīng)科學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。最早在 1971 年，出現(xiàn)了第一項(xiàng)相關(guān)的研究。研究者在小鼠的大腦海馬體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)新記憶形成，海馬神經(jīng)元會(huì)形成短暫的、穩(wěn)定的連接 [ 2 ] 。由此，海馬成為了備受研究者關(guān)注的腦部區(qū)域之一。

　　海馬已被證實(shí)與記憶、情緒等多個(gè)重要腦功能相關(guān)，尤其是記憶，包括空間記憶、學(xué)習(xí)記憶和情景記憶等。以空間記憶為例，沒(méi)有海馬的輔助，我們必然難以記住物體的相對(duì)位置，那么所有人都會(huì)變成路癡了。然而海馬的大小是有限的，我們不能在有限的空間內(nèi)存儲(chǔ)一個(gè)無(wú)限大的數(shù)字，對(duì)吧？

　　已經(jīng)有足夠的研究結(jié)果表明，海馬并不是記憶的存儲(chǔ)體，它僅僅作為新記憶的誕生地，之后新記憶將會(huì)轉(zhuǎn)移到新皮質(zhì)形成長(zhǎng)久的記憶，而海馬則被 " 格式化 " 一空，來(lái)迎接下一段新記憶。在動(dòng)物 [ 3 ] 和人類(lèi) [ 4 ] 中進(jìn)行的研究都顯示，在這個(gè)重置的過(guò)程中，睡眠起著至關(guān)重要的作用。

擦掉舊的記憶，寫(xiě)入新的記憶

　　當(dāng)睡眠漸深，腦電波呈現(xiàn)同步化的慢波，這時(shí)我們就進(jìn)入了慢波睡眠（slow-wave sleep）。在這種狀態(tài)下，海馬會(huì)自發(fā)釋放瞬間的高頻振蕩，研究者把這種特殊的腦波稱(chēng)為尖波漣漪（SWR）。尖波漣漪與新記憶神經(jīng)元激活有關(guān) [ 5 ] ，并且也參與記憶的整合 [ 6 ] 。不過(guò)目前為止，還沒(méi)有研究把尖波漣漪和突觸可塑性聯(lián)系起來(lái)。

　　為了搞清楚這二者之間的關(guān)系，池谷教授和藤澤教授開(kāi)展了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。研究者試圖利用光遺傳學(xué)的方法沉默尖波漣漪，并觀察這是否會(huì)對(duì)新記憶的形成產(chǎn)生影響。

　　研究者首先讓小鼠接觸一個(gè)陌生環(huán)境，因?yàn)榍叭说难芯恳呀?jīng)證實(shí)，在空間學(xué)習(xí)之后，海馬會(huì)產(chǎn)生更多的尖波漣漪 [ 7 ] 。果然，小鼠產(chǎn)生的尖波漣漪頻率增長(zhǎng)了將近一倍。隨后，研究者利用光遺傳學(xué)沉默了相關(guān)的神經(jīng)元。這使得 97.7 ± 1.8% 的尖波漣漪被抑制了。

　　研究者對(duì)小鼠腦內(nèi)的突觸進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象。在正常小鼠中，經(jīng)歷過(guò)尖波漣漪之后，突觸連接有所下降，可是沉默了尖波漣漪的小鼠突觸卻變化很?。∵@是不是說(shuō)明海馬的 " 重置 " 過(guò)程受到阻礙了呢？這會(huì)不會(huì)影響小鼠新記憶的形成呢？

　　SWR 沉默小鼠（紅）突觸可塑性受阻

　　于是研究者測(cè)試了小鼠的空間學(xué)習(xí)能力。研究者讓小鼠們短暫接觸一個(gè)新環(huán)境，并偷偷改變其中場(chǎng)景的布置之后再把小鼠放回去。果然，被沉默了尖波漣漪的小鼠很明顯沒(méi)記住新環(huán)境的布置，學(xué)習(xí)和記憶能力要比正常小鼠更低！

這說(shuō)明尖波頻率是突觸可塑性重置過(guò)程的關(guān)鍵，失去了它將會(huì)嚴(yán)重影響到新記憶的形成！

　　" 睡不好 " 要變傻，誠(chéng)不我欺

　　研究者試圖找出尖波頻率影響突觸可塑性背后的機(jī)制。根據(jù)前人的研究，突觸的大小和強(qiáng)度與谷氨酸受體（NMDAR）介導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制有關(guān) [ 8 ] ，于是研究者首先嘗試在小鼠海馬腦切片中使用了 NMDAR 拮抗劑。

　　正常情況下，海馬產(chǎn)生的尖波漣漪會(huì)隨著時(shí)間逐漸減少。當(dāng)給予 NMDAR 拮抗劑，尖波漣漪的減少被阻止了。這也說(shuō)明尖波漣漪的降低反應(yīng)的是突觸可塑性的自發(fā)變化，而不是因?yàn)榍衅M織的老化或突觸的疲勞。

　　隨后，研究者在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在接觸了一個(gè)新環(huán)境之后，小鼠被分別給予 NMDAR 拮抗劑 MK801 或生理鹽水，并檢測(cè)了腦內(nèi)突觸的變化。接受生理鹽水注射的小鼠突觸變化很正常，與舊有記憶有關(guān)的連接被清除，新記憶相關(guān)的連接增加；注射了 MK801 的小鼠就沒(méi)那么幸運(yùn)了，它們的突觸可塑性活動(dòng)完全被抑制了！可見(jiàn)尖波漣漪的作用是依賴(lài)于 NMDA 受體功能的。

　　拮抗 NMDAR 的小鼠突觸可塑性全面受損

　　這就是 " 我們?yōu)槭裁葱枰?" 的答案了。在不斷記憶的過(guò)程中，海馬要重復(fù)著 " 寫(xiě)入 "-" 擦除 " 這樣的循環(huán)，睡眠則在后者起關(guān)鍵作用。睡不好記性差，這真的不是你的錯(cuò)覺(jué)。

　　在更多的疾病，例如自閉癥和神經(jīng)分裂癥中，睡眠期間尖波漣漪的發(fā)生也會(huì)受到一定的干擾，并且腦神經(jīng)回路顯示出更高的興奮性。研究者正在依據(jù)本研究的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，試圖發(fā)現(xiàn)尖波漣漪水平與某些自閉樣癥狀（固執(zhí)、缺乏社會(huì)性等）和精神分裂樣癥狀（譫妄、被害妄想等）之間的聯(lián)系，以及從尖波漣漪角度恢復(fù)這些癥狀的可能性 [ 9 ] 。

　　參考資料

[ 1 ] http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1524

[ 2 ] J. O ’ Keefe, J. Dostrovsky, Brain Res.34, 171 ( 1971 ) .

[ 3 ] A. K. Lee, M. A. Wilson, Neuron 36, 1183 ( 2002 ) .

[ 4 ] L. Marshall et al., Nature 444, 610 ( 2006 ) .

[ 5 ] A. K. Lee, M. A. Wilson, Neuron 36, 1183 – 1194 ( 2002 ) .

[ 6 ] V. Ego-Stengel, M. A. Wilson, Hippocampus 20, 1 – 10 ( 2010 ) .

[ 7 ] O. Eschenko, W. Ramadan, M. M ö lle, J. Born, S. J. Sara, Learn.

Mem. 15, 222 – 228 ( 2008 ) .

[ 8 ] Q. Zhou, K. J. Homma, M. M. Poo, Neuron 44, 749 – 757 ( 2004 ) .

[ 9 ] https://news.mynavi.jp/article/20180216-585504/

[ 10 ] http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1461

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